肿瘤已成为目前国内第一大死亡率疾病，从医药行业投资的角度来看，围绕着肿瘤的诊断和治疗技术是具有长期投资价值的领域。随着基因诊断和靶向治疗技术的发展，个体化诊疗（或者说精准医疗）将在肿瘤的诊疗过程中发挥愈发重要的作用。本文是根据华创证券的证券分析师宋凯的调查研报，总结的细胞信号通道的靶向治疗技术，肿瘤的免疫治疗。
（一）细胞信号通道是未来肿瘤治疗的金矿。
细胞信号传导机制是目前肿瘤靶向治疗的理论基础，目前上市的靶向药物针对的蛋白靶点，只是细胞信号通道中的一小部分，以后可能还将出现更多的针对新型靶点的药物和治疗方案。
目前全球正在进行临床实验的靶向药物数量远远超过已经上市的品种，而国内上市的靶向药物数量又只占全球上市品种的一小部分，大部分是专利药，价格昂贵，限制了使用，未来随着专利药的逐渐到期，以及更多靶向药的引进，国内肿瘤的靶向治疗必将迎来一波高潮。
在DNA 和 RNA 的合成过程中，需要生物活性酶的催化，有一类化疗药物专门阻止催化 DNA 合成的酶的生物活性，比如阿糖胞苷。在细胞分裂的过程中需要特定蛋白质的合成，长春碱和紫杉醇类植物提取物具有阻止这种蛋白质合成的功能，从而阻断细胞的增殖。下面我们将分别简单介绍这些传统化疗药物的作用机制。
1、烷化剂
这是一种细胞毒类药物，所谓烷化，就是通过带有正电子（或者亲电子）基团，和人体内大分子物质中的富电子基团形成稳定的共价键，而这种结合将导致生物大分子的生物活性改变或者丧失。生物大分子包括 DNA、RNA 和酶（蛋白质）等等，烷化剂的治病机理通常体现在对于 DNA 分子的影响，比如通过和 DNA 分子的碱基形成共价键，以及在两个 DNA 的单链之间形成共价键——横桥，使 DNA 双链无法打开，从而阻止 DNA 的复制与合成；或者诱导核苷酸配对错误（正常是 AT、CG 配对），这种突变可能是永久性的，从而影响肿瘤细胞的遗传代谢。
很明显，由于烷化剂对 DNA 的作用将抑制细胞的增殖，除了肿瘤细胞，人体内增殖较快的正常细胞也将受到烷化剂的影响，比如骨髓细胞和上皮细胞等等，所以这一类药物将导致较严重的毒副作用。
2、抗代谢药物
抗代谢药物是一类化学结构与核酸或者蛋白质相似的物质，由于结构相似，所以能与体内代谢物发生特异性结合，从而影响或者组织生物体的代谢功能，比如嘌呤、嘧啶类、核苷酸等等，它们与生物体内代谢物结构相似，所以能和体内多种关键生物活性酶相结合，从而影响遗传物质的合成与复制。典型药物包括甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷和喷司他丁等等。
3、抗肿瘤抗生素
广义抗生素的作用机制包括几种：1、青霉素和头孢类抗生素抑制细胞壁的合成；2、多粘菌素等影响细胞膜的渗透率；3、放线菌素和多柔比星等干扰蛋白质合成或者核酸的复制。用于肿瘤治疗的抗生素主要指最后一类，干扰蛋白质（酶）的合成，或者直接作用于肿瘤细胞的 DNA，影响其转录和复制。
按照结构的不同，可以分为两种：多肽类抗生素和蒽环类抗生素。他们的作用相似，都是直接作用于肿瘤细胞的 DNA或者 RNA，并能在一定程度上抑制蛋白质的合成。一般与其他抗肿瘤药物联合使用，比如博来霉素在治疗睾丸癌时与长春碱、顺铂合用，可使部分患者获完全缓解；丝裂霉素可以用于各种实体瘤的治疗，与氟尿嘧啶、多柔比星联合应用可以缓解胃腺癌和肺癌，与环磷酰胺联合使用可以提高恶性淋巴瘤的疗效。
4、铂类配合物
这类药物的作用和烷化剂有些类似，都是通过药物中特定的基团和肿瘤细胞的 DNA 形成稳定的化学键，从而抑制DNA 的复制和转录，从而抑制细胞的有丝分裂。铂类药物和其他药物的配合使用，广泛的应用于多种肿瘤的治疗方案中。铂类配合物经历了三代发展，顺铂是第一代产品，卡铂为第二代产品，奥沙利铂是第三代药物。
5、植物来源抗癌药
植物来源抗肿瘤药是临床肿瘤治疗过程中主流用药之一。从植物来源看，分为几种，从夹竹桃科植物长春花中提取的长春碱类药物；从红豆杉或者短叶紫杉中提取的紫杉醇；从三尖杉属植物中提取的酯碱类药物；从喜树的种子或根皮中提取的喜树碱等等。
6、影响激素类抗癌药
某些特定的肿瘤疾病，比如乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和甲状腺癌等均与激素失调有关，所以使用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可以抑制某些肿瘤的生长。从大类来看，包括肾上腺皮质激素和促性腺激素释放激素同类物等等。
7、免疫刺激剂
免疫刺激剂也叫作免疫兴奋剂，是根据免疫应答的机理，增强自身免疫细胞对肿瘤细胞抵抗力的药物，例如香菇多糖和刺激因子等药物。
香菇多糖本身不具有抗肿瘤的作用，但它是一种典型的 T 细胞激活剂，会诱导机体产生具有免疫活性的细胞因子，比如白介素，能够提高 T 细胞的免疫活性，从而起到杀死或者遏制肿瘤细胞生长的作用。
（二）靶向治疗的高潮还没到。
靶向药物是一类根据细胞信号传导的机理，以细胞信号传导过程中的特定蛋白质作为靶点的药物。通过和特定的蛋白质结合，从而阻止细胞信号的传导。而所阻止的细胞信号，主要是影响细胞增殖或者免疫活性的细胞信号通道。所谓细胞信号的传导，就是由蛋白质和氨基酸组成的一系列磷酸化反应过程，也叫作激活过程。
目前主要的单克隆抗体，替尼类小分子靶向药物，均属于靶向药物。单克隆抗体是大分子蛋白质，无法透过细胞膜进入细胞内部，他们在细胞膜外面和跨膜蛋白质（受体）的膜外部分结合，从而影响细胞信号的传导；小分子靶向药物可以进入细胞内部，他们在细胞内和特定蛋白质结合，阻断细胞信号的传导。
目前上市的主要靶向药物是以切断影响肿瘤细胞增殖的细胞信号通道为主，而 PD-1 抑制剂类药物的开发，打开了另外一个通路。这是一条影响自身免疫系统对肿瘤细胞作用的信号通道。我们知道，人体自身的免疫过程，大概是这样，发现异物后，抗原提呈细胞（APCs，包括巨噬细胞，树突状细胞等等）捕获抗原，将他们加工成 T 细胞可以识别的抗原，T细胞接收到正向调控信号，启动免疫应答。
为了防止过度应答，对机体产生损伤，活化T细胞表面会表达 PD-1，它会和 APCs 细胞表面的 PD-L1 结合，向 T 细胞传递负向调控信号，从而抑制 T 细胞的增殖或者凋亡。而这种机制成为了肿瘤细胞逃避免疫细胞攻击的途径，所以 PD-1/PD-L1 通路抑制剂的作用就在于阻断 PD-1 和PD-L1 的结合，切断负向调节，从而使 T 细胞恢复活性，增强针对肿瘤细胞的免疫应答反应。
肿瘤靶向治疗是未来最具有前景的一类治疗途径，肿瘤的细胞治疗或将成为肿瘤治疗的终极手段之一，但是从技术角度来看，在细胞治疗成为临床主流的治疗手段之前，以单克隆抗体和小分子靶向药物为代表的靶向治疗还有充分的成长空间，比如还有相当部分的替尼类小分子靶向药物没有引进国内，而由于专利期的因素，大部分替尼类药物还没有仿制药出现，价格因素对临床的推广构成了一定的限制。
目前临床肿瘤主要用药是抗代谢类药物、生物碱（长春碱，紫杉醇等等）和中药（中药注射剂等），这三类药物占据了临床肿瘤用药市场接近 60%的市场份额。相比之下，我们关注的靶向药物的临床使用比例比较低，单抗和替尼类小分子靶向药的市场份额分别为 12%和 11%。
（三）免疫细胞治疗是长期方向。
CAR-T 技术在我国正处于高速发展的初始阶段，目前仅能以临床试验的形式开展，未进入到收费目录，未来也不排除像美国一样采取新药申报的形式。根据 clinicaltrials.gov 网站上注册的临床试验统计，我国已有 23 项临床试验进行了注册登记，在数量上仅次于美国的 80 项，位居全球第二。尤其是 2015 年，我国 CAR-T 临床试验注册激增，尤其是实体瘤靶点临床试验的增加，体现了我国在 CAR-T 技术研发上的加速发展。
我国的 CAR-T 临床试验最早是在 2013 年由 301 医院的韩卫东教授领导的，以多种靶点的适应症上开展了临床试验，包括 B 细胞淋巴细胞白血病和淋巴瘤的 CD19、CD20，霍奇金淋巴瘤的 CD30，以及非小细胞肺癌的 EGFR。从已公布的早期临床数据来看，国内的 CAR-T 治疗效果与美国的数据还存在一定差异。
美国从第一例 CAR-T 临床试验到现在不过短短 5 年时间，中国也才做了 2 年多，但已经在临床进展上取得了相当惊人的治疗效果。随着研发技术的发展，临床数据的积累，未来以实体瘤为适应症的细胞免疫治疗发展空间巨大，是继化疗、放疗之后肿瘤治疗的重要手段。
免疫细胞治疗是目前看来最有可能治愈肿瘤的技术，也是全球研发的热点。免疫细胞治疗实现成熟的临床应用还需要一段时间，但海内外临床进展将对这一板块形成持续的刺激。
（四）基因诊断技术在肿瘤领域发挥更大作用
靶向治疗（单抗、替尼、免疫细胞）的机理决定了其必将和基因诊断技术联合应用，才能实现肿瘤的个体化治疗。无论是单克隆抗体、替尼小分子药物还是免疫细胞治疗，他们都需要以特定蛋白质作为靶点来切断信号通路或者是识别肿瘤细胞，所以都会遇到由于基因突变导致的蛋白质变性，或者基因融合导致的信号通道异常等问题。这些问题将导致靶向药物的失效。所以在靶向治疗之前，需要应用基因诊断技术鉴定靶点蛋白的基因是否发生了突变，从而判断药物是否有效。
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（五）核医学与放射医学发挥独特作用
核医学与放射医学在肿瘤的诊断与治疗中意义重要，分析师尤其看好PET-CT/PET-MRI，伽马刀等诊断、治疗技术未来的临床应用前景。增强 CT、MRI、X 光和 PET-CT 等手段是目前主要的医学影像诊断技术，其中增强 CT 和 PET-CT 会用于肿瘤术前的位置勾勒。
（六）投资建议：
在华泰证券分析师看来：看好围绕肿瘤开展的诊断、治疗和服务等业务，具有长期投资价值，其中比较有特点的公司，比如：肿瘤靶向治疗研发公司，恒瑞医药，沃森生物，安科生物（博生吉），合一康（三板）。肿瘤的基因诊断标的，达安基因，迪安诊断，益善生物（三板）。核医学与放射医学在肿瘤领域的应用， 东诚药业，广宇集团，星河生物，辰光医疗（三板） ，泰和诚（美股）。
备注：本文内容整合自华泰证券分析师研报，文章中投资观点仅代表原作者观点。
