本文转载自“药明康德”。
安珀•沙兹曼（Amber Salzman）博士曾是葛兰素史克负责药物开发运营的高级副总裁。由于在大型药企工作的缘故，她的许多亲朋好友在遇到健康问题时，都会询问她的专业建议。
▲安珀•沙兹曼（Amber Salzman）博士（图片来源：《纽约时报》）
在大部分情况下，这些问题都不严重。不过她的一名外甥表现出的奇特症状，却让安珀百思不得其解。“他是个聪明可爱的孩子。可是突然之间，他就失去了正常的生理功能。就在你眼前，他的生活土崩瓦解。” 安珀回忆道。
安珀推荐她的亲戚去找专家做诊断，诊断结果很不乐观——这名男孩患有一种叫做肾上腺脑白质营养不良（ALD）的罕见病。这种疾病呈X染色体隐性连锁，患者大多数是男性。随着时间推移，患者大脑中神经细胞的保护鞘会被分解，导致大片神经死亡。听说诊断出了遗传病，安珀心中一惊。随后的测试证实了她的不好预感——她1岁大的儿子也带有同样的基因突变。尽管还没有出现症状，但命运早已书写在了他的基因组里。
洛伦佐的油
尽管在药企任职，安珀对于这种罕见病的了解并不多。上一次听说这个疾病，还是缘于一部叫做《洛伦佐的油》的电影。这部电影根据真人真事改编，讲述的是一对意大利夫妇为罹患ALD的儿子洛伦佐寻找疗法的经历。
由于关键基因的缺陷，ALD患者体内会出现过多“极长链脂肪酸”，这种脂肪酸会导致症状的发生。在造访了大量专家后，这对夫妇开发出了一种新疗法——他们相信，通过摄入大量混合的脂肪酸，负责合成极长链脂肪酸的酶会被抑制，从而缓解患者的症状。这种疗法并不昂贵，一个月的开销不到500美元。
毫无医学背景的普通人开发新药治疗儿子的罕见病，廉价的疗法甚至有望用于更多患者。这样的故事怎么会被好莱坞错过呢？1992年，《洛伦佐的油》上映，并得到了两项奥斯卡提名。不少影评人说，这是一部“极为感人的电影”，“你很难不被它打动”。
▲生活不是电影，洛伦佐的油也没能带来奇迹（图片来源：lorenzoandhisparents.com）
但电影终究是电影，它没有说出故事的全部。洛伦佐接受的疗法没有得到美国FDA的批准，它的效果也让人生疑。安珀向公司里的统计学家咨询了意见，统计学家表示这种疗法没有效果。
洛伦佐在30岁生日过后的第二天去世，去世前全身瘫痪，口不能言。
艾滋病病毒
安珀找到了公司当时的研发负责人山田忠孝（Tachi Yamada）博士：“我儿子身体里的定时炸弹还要几年才会爆炸，我们现在能做些什么？”山田博士给出的答案是基因疗法。之后，他补充了一句，基因疗法从来没有被用于治疗像ALD这样棘手的疾病。
▲山田忠孝（Tachi Yamada）博士提出用基因疗法治疗ALD（图片来源：Longitude Prize）
现任武田执行副总裁、首席医学官兼科学官的山田博士用日本式的含蓄，表达了他对基因疗法的担忧。当时，基因疗法刚遭受重创。在一项广受瞩目的临床试验中，一名18岁少年出现了严重的副作用，最终不幸逝世。不久后，9名接受基因疗法治疗免疫缺陷的儿童里，有4名出现了白血病。
基因疗法领域一度成为了烫手山芋。没有人愿意投资、没有人愿意研发、也招募不到愿意参加试验的患者。在那个时候想要开启一项全新的基因疗法，再乐观的人都会打退堂鼓。
“对我来说，‘不’从来不是个答案。” 安珀回忆说。
她与全球的研究人员开始讨论开展基因疗法的最佳方式，结果出人意外——艾滋病病毒。确切地讲，这是一种被“缴械”的艾滋病病毒。它不会引起艾滋病，却能用更安全的方式把基因插入到人类细胞里。之前，从来没有人把它用在基因疗法上。
▲治疗ALD的基因疗法示意图（图片来源：bluebird bio官方网站）
安珀推动了一项小型试验的进行。在法国，研究人员从两名男孩体内分离出了骨髓干细胞，并使用特殊的艾滋病病毒，将正常的ALD基因引入到这些干细胞内。随后，研究人员们期望这些干细胞能分化成大脑内的胶质细胞，让ALD基因能够在大脑里得到表达，产生功能性ALD蛋白，治疗甚至治愈疾病。
整个疗法的设计听起来非常异想天开，但它带来了光明。研究人员发现，两名男孩在接受治疗后，神经退行症状似乎得到了延缓。这项重量级的研究发表在了2009年的《科学》杂志上。
迟来的疗法
故事来到5年后。纽约州的保罗•罗哈斯（Paul Rojas）是一名快乐的父亲，有着两个儿子，家庭美满而幸福。但不幸悄然而至。2014年，他7岁大，热爱运动的大儿子突然开始说胡话，流口水。走路时也歪向一边。诊断结果是一个他从没听说过的病名——ALD。
他的小儿子当时只有4岁，也同样带有这个基因突变。病发只是时间问题。
当时，人们已经开发出了干细胞移植的方法，用于治疗这种罕见病。该疗法与安珀推动的基因疗法原理非常类似，均是在患者体内引入健康的干细胞，等待它们分化成健康的胶质细胞，在大脑里表达功能性的ALD蛋白。不同的是，基因疗法由于使用的是自身的干细胞，因此不存在配型的问题，安全性也更好。
对于已出现症状的大儿子来说，即便是接受干细胞移植也无法逆转他的症状。而对小儿子而言，还存有一线生机。在寻找配型相符的干细胞捐献者未果后，保罗将希望寄托在了基因疗法上。
保罗一家参与的研究是由bluebird bio负责的。这项研究一共招募了17名男孩，有15名患者在接受治疗的数年后依旧健康地生活着。试验里的两名死者都与基因疗法无关——一名患者的病情进展过于迅猛，在基因疗法生效前就夺走了他的生命；另一名患者决定退出试验，接受异体干细胞移植。他死于移植过程中的并发症。保罗的小儿子是幸存者之一。如今，7岁的他没有任何疾病的迹象。这也是人类首次利用基因疗法来治疗致命的大脑退行性疾病。
▲迟来的疗法拯救了保罗的小儿子（左），却没有救到他的大儿子（右）。保罗希望这样的悲剧以后不要重演（图片来源：《纽约时报》）
保罗在感到欣慰的同时，也感到了一丝遗憾。没能及时得到治疗的大儿子已经失去了说话、行走和进食的能力。他需要进食管来维持生命。安珀的儿子也没能及时等到基因疗法。幸运的是，他在症状发生前接受了干细胞的移植，目前生活得很健康。
但至少，这款疗法让从今往后的患者都看到了治愈的希望。“在我看来，它生效了。”基因疗法先驱吉姆•威尔森（Jim Wilson）博士说道。多年前，正是他主导的临床试验失败，使整个基因疗法领域差点胎死腹中。如今，这款疗法让人看到了基因疗法时代的新曙光。
参考资料：
[1] In a First, Gene Therapy Halts a Fatal Brain Disease
[2] Lorenzo's Oil: A Movie Outruns Science
