▲Lacy、Alvarado与父亲在一起。姐妹们都携带APOE4基因，与晚发性阿兹海默病的风险相关。（图片来源：STAT）
本文转载自“药明康德”
如果你的眼珠，头发颜色跟别人不一样，说不定会因为这份与众不同而自信。这只是等位基因在背后作用。但是如果你的另外一基因和别人不一样，可能就没那么乐观了。
除了继承同样的基因之外，Betty Gleason Lacy和Shelley Alvarado姐妹俩没有太多共同之处。Lacy女士是个激进派的神科医生，半个佛教徒。Alvarad女士则是个相当保守的外科护士，虔诚的基督教徒。直到最近她们发现自己都携带了APOE4基因，才第一次发现自己这么接近。
看着父母每况愈下的身体，她们很明白APOE4基因意味着什么。
父亲曾是二战时的医生，母亲在加利福尼亚州建立了一所自闭症儿童学校并且倾注了毕生精力，它就像母亲的第4个孩子，在她的遗嘱中占据同样的地位。但是，这些一辈子的经历在父母大脑里都已是过去式，一种称为阿兹海默病（AD）的疾病正在使他们变得痴呆，这令姐妹俩感到无能为力。
APOE基因
人体内有一种参与胆固醇代谢的蛋白叫做ApoE（载脂蛋白E），由299 个氨基酸组成。它的编码基因叫做APOE，具有三个主要的等位基因：APOE-2，APOE-3和APOE-4。等位基因仅仅导致ApoE蛋白第112和158号位置的氨基酸不同，但这个微小差异改变了ApoE蛋白结构和功能，导致不同的生理后果。
▲APOE基因位于19号染色体上（图片来源：维基百科）
17年前，加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的阿兹海默病研究员Robert Mahley博士首次发现ApoE蛋白。目前研究证实，APOE4等位基因是晚发性阿兹海默病的最大已知遗传风险因素。
据统计，大约1/10的成年人在65岁时会得阿兹海默病，到85岁，患病风险提高到50％。而一个人如果携带1个APOE4基因拷贝（杂合子），发生阿兹海默病的风险比普通值提高3倍；携带2个APOE4基因拷贝（纯合子），患病风险则增加12倍！
严峻的现实
Lacy和Alvarado姐妹俩面对的是严峻的遗传学数字。
她们有阿兹海默病家族史：母亲，祖母和曾祖母都是AD患者。父亲也有AD，尽管可能是因为不同的病因。到了她们这一代，两姐妹都携带APOE4基因的杂合子，弟弟则是纯合子。她们已经在父母身上看到这种可怕的疾病如何使一个人曾经强大、充满成就和独立的人生蒙上的阴影。
因此，他们迫切地想要遏制阿兹海默病的发生。但是很快就发现自己面对更加严峻的现实。阿兹海默病新药研究还没有突破。这种疾病是整个生物制药领域最具挑战性的领域之一，针对阿兹海默病的药物临床试验失败率超过99%。
在网上搜索“预防阿兹海默病”，会得到无数的建议，但可能都不是答案。因为你会发现有的网站会建议多吃蓝莓，另一个则推荐椰子油，第三个网站可能建议多吃油性鱼。所有能查到的建议，有的还有点科学根据，大多数都带有随机性。必须承认，目前阿兹海默病没有治疗手段，也没有良好的预防策略。
做命运的主宰
Lacy女士不想坐以待毙，她打算自己做研究。虽然APOE4如何增加阿兹海默病风险的机制仍然没有研究清楚。但是，它与AD患者大脑中的称为淀粉样蛋白斑块的积聚有关。这些毒性蛋白质会导致神经元死亡，使症状逐渐恶化。
因此，Lacy女士决定在自己身上开展试验，设计出一种保护大脑细胞的方法。
目前已经明确的AD风险因素包括糖尿病，吸烟和高血压。通过控制胆固醇，维持正常的血压，并积极治疗糖尿病，有希望降低阿兹海默病的风险。但除了这些措施之外，科学上对APOE4携带者提供了很少的答案。
Lacy女士像一个业余科学家一样，翻阅资料，到全国各地参加会议，获取最新的阿兹海默病见解。最后，她设计出保护大脑健康的生活方式——高脂肪饮食，间歇性禁食，鱼油，补充剂，定期验血以监测胆固醇，以及运动。每一种方法都基于一定的科学依据，虽然没有经过临床试验证明。
生酮饮食（ketogenic diet）。这是一种低碳水化合物，高脂肪的饮食方案，意在重新训练身体使用脂肪而不是（传统高碳水化合物饮食提供的）葡萄糖作为主要能量来源。生酮饮食在20世纪20年代被证实可以防止癫痫发作——暗示它可能具有更广泛的神经保护作用。但是在治疗癫痫之外，使用生酮饮食仍处于的研究阶段。虽然尚未被证明可以改善认知，生酮饮食在APOE4携带者中仍然很受欢迎，他们希望可以帮助预防阿兹海默病。
▲生酮饮食的机理，以脂肪酸和酮取代葡萄糖作为身体能量来源。（图片来源：BODYBUILDING）
间歇性禁食（fasting diet）。该方法源于“尼日利亚悖论”。很早以前，科学家就发现尼日利亚非裔在世界人口中观察到的APOE4等位基因的频率最高，但他们患阿兹海默病却十分罕见。非裔美国人中，情况刚好相反。越来越多的证据表明秘诀可能在饮食中。尼日利亚人心血管疾病发病率较低，血液中脂肪和胆固醇水平较低。这可能是由于尼日利亚饮食包括低热量摄入时期，可能有助于防止痴呆。有许多一般证据表明，禁食可以帮助延长寿命，但是大部分研究都是在动物中进行的。
▲胆固醇检测指标包含总胆固醇、甘油三酯、HDL、LDL等（图片来源：哈佛医学院）
严格监控胆固醇指标。定期测试一些血液生物标志物，包括总胆固醇、甘油三酯、LDL（坏胆固醇），根据检测结果调整饮食习惯，以提高或降低LDL胆固醇含量。
拯救每一个脑细胞
虽然许多APOE4携带者认为饮食改变为预防疾病提供了希望，但生活方式干预很难从科学上严谨地证明。一个原因是因为生活方式是一种软科学，营养学也是一种软科学，人们对饮食的反应因人而异。另外，改变生活方式也很难坚持。
Lacy女士自己采取温和的饮食改变方式。她坦诚：“没有黄瓜或番茄的生活，想想都会感到没意思。”此外，她还努力把自己保护大脑健康的方式介绍给许多阿兹海默病的老人。她正在帮助母亲改变饮食习惯，使用更符合高脂肪，低碳水化合物的方式——多吃绿叶蔬菜，鱼，坚果和植物油。虽然改变很难。
这注定是一个漫长的影响过程，但她认为，生活方式的改变能使人终生受益。而且，越早开始越好。
参考资料：
[1] Their genes put them at high risk of Alzheimer’s. So they’re experimenting- on themselves
[2] Ketogenic diets and Alzheimer’s disease
[3] APOE ε4 Is Not Associated with Alzheimer’s Disease in Elderly Nigerians
[4] 维基百科
