杜克大学医学中心 纪如荣（Ru-Rong Ji）教授
5月22日，Nature Neuroscience杂志发表了一篇题为“PD-L1 inhibits acute and chronic pain by suppressing nociceptive neuron activity via PD-1”的论文。来自杜克大学、复旦大学以及南通大学等机构的科学家小组发现，如今非常热门的免疫疗法靶点PD-L1竟然存在另外一条“掩护”癌症的途径——通过直接作用于神经元，发挥镇痛作用。
这一成果表明，未来，研究人员有望通过非常简单快速的疼痛敏感性检测来预测患者能否获益于癌症免疫疗法。杜克大学医学中心麻醉与神经生物学教授、复旦大学讲座教授纪如荣，以及复旦大学生命科学学院张玉秋教授是该研究的共同通讯作者。
不寻常现象
在癌症发生的早期阶段，当癌细胞刚刚在一个组织或器官中生长和增殖，机体不会感觉到疼痛。然而，当癌症的侵袭性越来越高，扩散到全身，这些癌细胞会分泌数以千计诱导疼痛的化学物质。这种疼痛会变得难以忍受，一些癌症患者死于阿片类药物使用过量。
在这一研究中，研究人员观察到了一个不同寻常的现象：黑色瘤小鼠模型并没有出现他们在其它癌症小鼠模型中观察到的典型疼痛迹象。纪如荣教授告诉生物探索：“我们观察到，即便是肿瘤已经大到快要撑破小鼠皮肤了，黑色素瘤小鼠还是不会感觉到疼痛。这一现象引起了我们巨大的好奇心。这是不同于传统观点的一大发现：癌症除了致痛，还能镇痛。”
PD-L1分子新功能
先前的研究表明，黑色瘤细胞会产生一种称为PD-L1的分子，通过与T细胞上的受体PD-1相结合，有效抑制了抗癌免疫反应。纪如荣教授想知道，是否黑色素瘤小鼠的这种“不痛特性”也与PD-L1分子有关。
为了验证这一猜想，研究小组用靶向PD-1/PD-L1通路的抗体nivolumab对黑色素瘤小鼠进行了治疗，结果发现，治疗后的小鼠对疼痛变得更加敏感。此外，研究人员将PD-L1注射到了三种不同疼痛类型的小鼠模型中，结果也证实，每一种情况下，注射PD-L1都发挥了镇痛作用，降低了小鼠对疼痛的敏感性。值得一提的是，这种镇痛作用效果惊人的快。研究者们在半小时内就看到了疼痛减轻的现象。
那么，PD-L1分子究竟是如何发挥镇痛作用的呢？纪如荣教授向生物探索解释道：“除了抑制T细胞的功能，我们发现，PD-L1分子还‘操纵’了负责疼痛传递的感觉神经元。PD-L1分子与表达在感觉神经元上的受体发生作用后，阻断了神经元的兴奋性，抑制了疼痛的传导。癌细胞真的非常聪明。如此一来，它们不仅抑制了免疫系统的抗癌活性，还关闭了机体的疼痛警报系统。”
预测癌症免疫疗法
该研究成果的发表不仅能够促进镇痛药的研发，同时也为预测靶向PD-1/PD-L1的免疫疗法的疗效提供了新的思路。纪如荣教授表示：“近几年，癌症免疫疗法受到了全球制药公司的追捧，但目前也只有少部分的癌症患者能够响应这类疗法。如何能够尽早筛选出响应PD-1/PD-L1抗体的患者是现在的研究热点之一。”
“我们提出的一个假设是，通过测试疼痛敏感性来预测免疫疗法的有效性。患者响应癌症药物可能需要很长时间（几周到几个月），而疼痛响应在几分钟到几个小时能就能发生。接下来，我们将与临床医生合作，调查癌症患者在接受免疫治疗后，疼痛反应究竟有没有发生变化。”
二十多年的“坚持”
纪如荣教授是国际慢性痛研究领域的重要领军人物之一。上世纪90年代，在北京医科大学（现为北京大学医学部）做博士后期间，他师从专注于镇痛研究的神经生物学家韩济生院士，主要开展急性痛相关研究。1998年，进入哈佛大学后，纪如荣教授真正开始了慢性痛的研究。
从事疼痛研究二十多年以来，他已累计发表一百六十多篇论文。回顾这些年的科研生涯，纪如荣教授将其分为三个阶段。第一阶段主要是研究神经元中的信号在疼痛调节中的作用（率先在国际上开展蛋白激酶MAPK调节慢性痛的神经可塑性研究）；第二阶段主要是研究非神经元——胶质细胞——对疼痛的调节作用（纪如荣教授是国际上公认的研究胶质细胞调节慢性痛的先驱者之一）；第三阶段主要是探索其它非神经元（如免疫细胞、肿瘤细胞、干细胞）与疼痛的相互关系。
他说：“这篇发表在Nature Neuroscience上的论文是第三阶段的研究成果之一。当然，这绝不是我一个人的功劳。我十多年的合作伙伴张玉秋教授是国内癌症痛研究领域的领先科学家。在这项研究中，我们利用她研究组建立的癌症痛模型，证明了PD-L1分子的镇痛作用。同时，论文的共同第一作者、南通大学陈罡教授（回国前在杜克大学任助理教授）为这一课题花费了好几年的心血。未来，我们会继续探索疼痛的发生、发展机制，并希望以此为基础，推动新型镇痛药物的研发。”
关于纪如荣教授
1985年毕业于南京大学生物系，1990年获中科院上海生理所博士学位，先后在北京大学、瑞典卡罗琳斯卡学院和美国约翰霍普金斯医学院完成博士后研究工作，随后在哈佛大学医学院担任讲师、助理教授和副教授，现任美国杜克大学医学中心麻醉与神经生物学特聘教授、麻醉学疼痛研究系主任、教育部长江学者奖励计划讲座教授和复旦大学讲座教授。
参考资料：
