在George Church30年的科研生涯里，他不仅是某个领域的开拓者，而是多个生物医学领域的变革者，包括基因组测序、合成生物学以及最近火热的“基因组工程”，近日Medscape首席主编Eric Topol与Church博士进行了一对一的访谈，其中有关他的研究兴趣，CRISPR基因编辑的未来和争议，并探索了他为何对科研的热情永不停歇。
对话George Church：生物医学发展历经“量变”到“质变”
（视频来源：Medscape）
对话George Church——从“被开除”到“哈佛科学工程师”
George Church教授是人类最著名的科学家、工程师和遗传学家之一，同时他还是一个非常有趣的人。作为哈佛大学的教授，他已经做了大量的关于生物学方面的工作。作为，哈佛大学医学院的遗传学教授，他正在尝试改写生命体用来解读基因组中的DNA序列如何编码蛋白质的那本天书，也就是我们常说的遗传密码。
Eric J. Topol, MD：George Church教授，医学界人士可能不熟悉你的背景。您曾经在杜克大学用两年的时间搞定了动物学和化学的本科学位，然后在您读PhD期间，曾发生过一件大事。每当别人提起时，您都会表示，“算了，忘记它吧”，究竟是什么事情让您难以启齿呢？
George Church, PhD：在我读PhD期间，我被开除了，然后只好去了一个次一点的大学——哈佛大学，师从Walter Gilbert博士。1984年，Church和Walter Gilbert发表了首个直接基因组测序方法，一些策略现在仍应用在二代测序技术中。
Topol博士：那您之前是在旧金山的加州大学吗？
Church博士：是的，我和Gail Martin博士共同研究胚胎干细胞，并在1986年以教员的身份返回哈佛。
Topol博士：能否告诉我们关于哈佛大学Wyss研究所的情况？
Church博士：Wyss研究所是一个生物工程研究所，可以理解为一个创新的转化医学企业孵化器。
Topol博士：您希望外界更加自己是工程师还是科学家？
Church博士：我从事的工作主要精力是放在将基础科学转化到应用的过程。
Topol博士：您在合成生物学尤其是基因组测序方面成果捉鱼并和参与创办了许多公司。听说您出版了一本特别的书，使用DNA微芯片(DNA microchip)编码出《再生》(Regenesis)，里面含有700多亿个拷贝。
Church博士：这是我和助手做的一个测试，即用计算机程序把这本书编码到DNA序列中，然后我做了700亿份拷贝，相当于全球字数最多的100本书一次性拷贝。然后采用下一代测序读出来，于是书有了自己的生命，并正在成为一个产业。
Topol博士：您觉得将数据存储在DNA里可靠吗？
Church博士：会的。目前我们已经将700TB的数据存进了仅仅1克DNA之中，相当于1.4万张50GB容量的蓝光光盘，或233个3TB的硬盘（差不多要151千克重）。它的体积比任何其他媒体存储工具要小一百万倍。
Topol博士：这或将出现在不久的将来，或者说您已经参与其中。
对话George Church——复活长毛象
2015年，George Church在北极长毛象的遗骸中抽取了其脱氧核糖核酸（DNA），并成功与普通大象的基因图谱作接合，将来有望令消失了3300年的长毛象基因“重生”。
Church博士：当前的生态系统面临了越来越被更多的环境生态保护问题。长毛象（猛犸象）可能能在少至7年内重获新生，不过这不是真正的猛犸象，而是是糅杂了猛犸象DNA的亚洲象。我们的想法并不是复活一些物种，而是强化现有的物种我们项目的目标是帮助阻止亚洲象的灭绝，而猛犸象的DNA可以帮助实现这一目标如果有效，这或可应用到其它动植物上，以增强它们的物种稳定性，降低灭绝率。
Topol博士：这个可能性大吗？
Church博士：我们发现可一些稀奇的东西，譬如发现长毛象很喜欢寒冷。他们会在雪地里玩，以及他们能够适应从0 到零下 40℃的环境。
Topol博士：那只是其中一个小项目吗？
Church博士：这是一个项目。充分的资助让我们将主要工作聚焦于寻找治疗人类疾病的方法。
Topol博士：是的，让我们畅想一下。但是一旦您投入一个项目时，您需要做大量的尝试！不觉得无聊吗？
Church博士：不，一点儿也不。
Topol博士：那现在Church实验室有多少成员？
Church博士：目前实验室成员在100人左右。
对话George Church——CRISPR的“遐想”和“争议”
Topol博士：关于CRISPR，可以聊的很多。不过意义最大的领域毋庸置疑——基因组编辑，CRISPR革命让我们吃了一惊。您和我同龄，都经历过艾斯洛玛尔会议（ Asilomar Conference，DNA重组）。在20世纪70年代，最大的争议是什么？
Church博士：那时候的争议是，我们可能会不小心引起一系列问题，例如把把Se40癌症基因插入埃希氏大肠杆菌，可能会意外导致结肠癌。即使我们万无一失，公众依旧会担心在体外受精过程感染。现在我们有了真正强大的可在人类细胞进行基因编辑的方法，但这些问题再次出现。
Topol博士：回首过去的几年，基因组编辑已成为“生物技术”舞台的中心，在这个领域您也是是世界数一数二的水平。对于那些还不太理解的人而言，您能否描述下为什么CRISPR如此重要?
Church博士：自1986年成立实验室开始，我们组和其他人一直在寻找10种不同的方法来做基因组编辑。CRISPR是首款在各类物种上都非常有效的系统，过去的一些基因编辑办法常常能够在大肠杆菌里很好的作用，但不能在人类起作用；有的办法可以在人类身上工作但很难重新编辑。而现在，你只需要60美元，就可以从常规微生物实验室拿到工具包进行研究。不过CRISPR技术在不同生物里的运作机制还不同。事实上，现在主要是学术上的兴奋；若是这个技术要应用在医学上，至少还需要花费5到10亿美元进行临床试验，不过这不是最重要的。另一方面，CRISPR技术不仅是易于使用，而是显著提高基因编辑的效率。
Topol博士：那是精准定位——类似于你目标打到“A”点，你就能准确打到那里。您不希望出现脱靶，因为那可能会产生有害的后果。那么问题来了，咱们现在的“基因编辑”到底有多精准？
Church博士：在一个好的电脑程序预测下，径直可让错误率低于自发突变率，然而现实中未必有如此好的效果。目前大概有6种新技术可以改善基因编辑的错误率，这很难解释为什么CRISPR编辑低于自发突变率（1/1000），如果是克隆细胞系，譬如干细胞系的克隆，自发突变率是1/100万。在我看来：尽管这相差许多数量级，但这这并不意味着不会错的，因为这可能会是一个系统生物学的错误，而不是一个不相干的DNA。
Topol博士：太复杂了。
Church博士：这就是我们需要提醒自己，这就是为什么我们做临床试验。
对话George Church——胚胎基因编辑
Topol博士：说到临床试验，现在有一些针对罕见疾病的基因组编辑，也有一些是非罕见疾病，如血友病和镰状细胞病。胚胎基因编辑进入临床试验好吗？
Church博士：目前有2000个基因治疗的临床试验，但只有一小部分人在用基因编辑。不过到2017年，我们有望看到第一个CRISPR临床试验，将成为基因疗法领域的“重磅炸弹”。CRISPR试验或将用于比血友病和镰状细胞病更加常见的疾病，如传染病、艾滋病和癌症等。目前研究较多的是采用CAR T细胞进行肿瘤免疫疗法。
Topol博士：那个采用T细胞编辑救活的“婴儿”采用的基因编辑方法是TALENs；这是首次在体外采用基因编辑拯救生命的方法。而现在，关于 CRISPR的应用则有许多争议。除了关于一年后的CRISPR临床试验，还有关于胚胎基因编辑。
Church博士：我认为胚胎基因编辑也需要先进行临床试验。
Topol博士：是的，但这种试验群体是不一样的——它们是未出生的胚胎。于是很多伦理问题出来了，您有什么想法吗？
Church博士：随着各种新技术的不断涌至，未来将会出现一种将临床试验、安全性和有效性测试合并的趋势，倘若担心它以某种形式被使用，那么它能过第一关（临床试验）的概率就很小。例如，假设它被限制为扭转非常严重的遗传疾病，由正常DNA突变引起的家族黑蒙性白痴（ Tay-Sachs），这是一种男性精子携带的疾病，为此就不需要进行胚胎试验。事实上，医生完全可以建议终止妊娠，而不需要再去做什么胚胎基因编辑。
还有一幕是大众喜欢“遐想”的，即在50年后我们创造出了超级天才宝宝。因此我们需要控制可能的医疗途径，不过很难拒绝父母的选择堕胎，或者拒绝家族黑蒙性白痴家庭。
Topol博士：在英国，他们是准备这么做，至少研究上可以。美国的立场就是这样？它应该被禁止吗？
Church博士：在中国、美国、英国等地区已经展开立法，只是在有些地方还需要资金支持。
Topol博士：我的意思不是指政府的支持，或者是国立卫生院（NIH）的支持，而是指整个国家的层面。
Church博士：这是不同于一个禁令。例如，胚胎干细胞研究是不受政府支持的，但它在加州、马萨诸塞州等地区，已经投入了30多亿美元。事实上，这离政府主导的支持还很远，NIH不愿意支持也是担心会造成意想不到的后果，不过这阻止不了民间资本的支持。
对话George Church——CRISPR“专利战”
Topol博士：尽管胚胎基因编辑是有争议的，但它可以造福部分人群，因此可以迅速募集更多资金。另一个争议是关于CRISPR技术的专利纠纷，且媒体对此进行了大肆报道。您的观点是什么呢？
Church博士：我不认为它比人类种族基因组测序更有争议性。如果说“专利之争”是吸引人们注意力一种方式，那么很显然，我更希望人们去关注科学本身，而不是背后的“八卦”。幸运的是，我并没有直接涉及专利纠纷，因为我们的专利CRISPR是无可争议的。
Topol博士：您与伯克利分校的Jennifer Doudna的团队合作过吗？
Church博士：我们合作过，不过没有共同发表过文章，我倒是与张锋共同发表过很多文章。我不偏袒任何一方，我喜欢双方。
Topol博士：那Eric Lander教授几周前在Cell上发布的“The Heroes of CRISPR”一文，您怎么看？
Church博士：在这篇稿子发布前，我提前为他做了校对，但他只提前几个小时发给我。这项研究意义深远是该给予credit ，然而有些人则从里面看到了偏见，认为这对于为此孜孜不倦工作的年轻人不公平。这只是我个人的观点，如果需要授予credit ，应该给杨璐菡（ Luhan Yang）、Prashant Mali、Le Cong等你等。
对话George Church——生物医学发展历经“量变”到“质变”
Topol博士：您认为基因组编辑将是未来几十年来生物医学是最大的事情吗？
Church博士：这个不是我说了算，需要别人说。我个人觉得还需要等等看。我们还有三个其他技术，可以不让双链断裂。双链断裂的一个问题在于有副反应,叫做“非同源末端连接”。会产生不准确的编辑。因此，倘若没有双链断裂，重新编程就更很容易。
Topol博士：今天也有一些技术存在，去年发表了你可以同时编辑60个基因，并实现异种器官移植的想法。
Church博士：是的，这是真的。我们可能出人头地，我们应该庆祝。但即使有令人生畏的一次改变一个或两个以上基因的CRISPR，我们可以在62年但我们在15年前就获得过数十亿美元的投资，完成了62个内源性逆转录病毒，使得猪的器官可以移植到人类，这是一个非常有前途的方向。有了CRISPR技术后，我们可以在14天内完成。
Topol博士：可不可以理解为，基因组编辑能处理大量器官移植过程中的捐献问题。那接下来您准备怎么做？未来几年将如何大力推动？捐助者和器官移植是惊人的。接下来你去哪里?你做了这么多。你将在未来几年大力推动？
Church博士：在CRISPR技术的帮助下，我们能够对物种进行编辑，很大一部分是因为我们的健康问题，由于啮齿动物和昆虫带来的Zika病毒、疟疾等等。不过接下来我们将会推进“脑计划”（Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies）我们有很棒的情报高级研究项目活动（IARPA）资助，通过连接大脑活动的连接体在突触水平分辨率的地图，并加入视觉机器学习算法，即在互联网杀手级应用，还包括无人驾驶汽车、谷歌识别的图像等等。由于缺乏理解哺乳动物视觉皮层是如何工作的，因此远远落后于在它应该在的地方。
Topol博士：您的研究对“脑计划”项目的影响将作用深远。让人吃惊的是，在这些不同领域，你都做出了重大的贡献。从而可以让您的期待早日实现，这是奇妙的。如果要在所有的生物中挖掘一个“有趣的人”，一定是您！
推荐阅读：
