对几乎每一位罹患致命性神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症（ALS，又称渐冻人症）的患者，及许多额颞痴呆(FTD)患者进行尸检，均可以发现一种病理学标志——TDP-43蛋白质团块。现在来自约翰霍普金斯大学的研究人员利用小鼠和人类细胞开展研究，揭示出了TDP-43 在细胞中的正常作用，及TDP-43异常聚集致病的原因。
在发表于8月7日《科学》（Science）杂志上的一篇论文中，研究人员说TDP-43通常负责阻止神经细胞利用不必要的遗传物质RNA片段——隐藏外显子(cryptic exon)来合成蛋白质。当TDP-43在这些细胞内聚集成团，它的功能失常，会解除对隐藏外显子的刹车，引起一连串事件来杀死脑细胞或脊髓细胞。
研究的资深作者、华裔科学家、约翰霍普金斯大学大学病理学教授Philip Wong博士说：“TDP-43在健康和病变细胞中的作用一直是个谜，我们希望解开这一谜题将为预防和治疗ALS及FTD开辟一些新途径。”
Wong说：“大约10年前，科学家们首次描述TDP-43团块常出现在FTD或ALS患者退化脑细胞或神经细胞中。但对于这些团块是疾病的因还是果，它们确切的作用是什么却并不清楚。”
论文的第一作者、Philip Wong实验室研究生Jonathan Ling说：“一些人认为这些聚集物本身是有毒的。另一种理论认为，这些聚集物只是阻止了TDP-43做它该做的事情，而这是个问题。”
为了阐明哪种理论是正确的，Ling删除了实验室培养小鼠和人类细胞中的TDP-43基因，并检测到了RNA链的异常加工。具体说来，细胞通常会阻拦隐藏外显子成为合成蛋白质的最终RNA组成部分。而他们发现实际上在这种情况下，隐藏外显子充当了合成蛋白质的蓝图。没有阻断隐藏外显子反而将它们纳入其中，导致了研究细胞中与一些关键过程有关的蛋白质出现异常。
当研究人员研究ALS和FTD患者的大脑尸检结果时，证实了在退化脑细胞中不仅有TDP-43聚集，还有隐藏外显 子。
而在健康人大脑中，他们看不到隐藏外显子。研究人员说，这些结果表明了当TDP-43聚集在一起时，它不再起作用，会好像这里根本没有TDP-43一样导致细胞功能异常。
TDP-43只识别一种特殊隐藏外显子，而另一些蛋白可以阻断许多类型的外显子，因此Ling和Wong接下来测试了当他们添加其中一种阻断蛋白，直接靶向缺失TDP-43细胞中的隐藏外显子时会发生什么。事实上，添加这种蛋白使得细胞能够阻断隐藏外显子，远离疾病。
Ling说：“我们或许很快就可以在有大量TDP-43聚集的患者中修复这一问题，这真是激动人心。”
但Ling也谨慎地表示，对于TDP-43在ALS和FTD中的作用仍然有一些未解的问题。“我们解释了在TDP-43缺失后会发生什么，但我们仍然不知道起初它们为什么会聚集。”Wong的研究小组正在计划开展一些研究来解答这些 问题，并通过其他一些测试来了解如何治疗人体中的TDP-43病理现象。
ALS协会估计，有3万美国人罹患ALS，每年新确诊者超过5,000人。当前没有治愈这一疾病的方法，大多数人在确诊后能够生存2-5年。同样，在美国大约有5万人受累于FTD，这一疾病也没有任何的治疗方法，导致了患者的寿命缩短。
