11月29日，苏州生物医药企业艾博生物宣布继今年8月获得7.2亿美金C轮融资后再次完成3亿美元C+轮融。3个月融资10.2亿美元，艾博生物为何能连续获得巨额投资？究其根本，是艾博掌握了行业发展的“流量密码”——mRNA。
mRNA为何被称为“流量密码”？
2021年2月初，世界顶尖科学家协会(WLA）发布报告全球年度报告，mRNA入选2020年度有影响力的科学突破；2月24日，《麻省理工科技评论》（MITTechnology Review）发布2021年“全球十大突破性技术”名单，mRNA疫苗位列Top1；9月26日，2021年拉斯克临床医学研究奖（Lasker~DeBakeyClinical Medical Research Award）授予了在mRNA技术上做出开拓性贡献的KatalinKarikó与Drew Weissman。mRNA疫苗成为了新冠期间的“关键词”。
在过去几年里，mRNA技术最亮眼的成就莫过于新冠疫苗的研发。截止2021年，已有两款mRNA新冠疫苗投入市场。一是辉瑞制药（Pfizer）和BioNTech的Comirnaty（BNT162b2），近期公布的数据显示其在12-15岁青少年人群中的疫苗效力达到了100%。该疫苗此前已获得美国FDA批准作为2针免疫程序，用于16岁及以上人群的免疫接种。二是Moderna的mRNA-1273，该疫苗于2021年11月经美国疾病控制和预防中心（CDC）推荐通过紧急使用授权（EUA），用于18岁及以上人群加强针注射。
不管是国内的艾博生物，还是国外的辉瑞与Moderna，在过去的几年间都获得了多轮巨额投资，成为资本推崇的“宠儿”，而能够有此机遇正是因为mRNA技术未来巨大的发展潜力以及mRNA药物可能给疾病治疗带来的革命性变革。新冠疫苗使得mRNA技术异军突起般出现在了大家视野里，让大家关注到了mRNA的未来可期，因而迅速发展成为医药行业的“流量密码”。
来源：Lasker Foundation
什么是mRNA
mRNA，也就是信使RNA，简单来说，就是一个基因以及一个基因的DNA，转录合成一个mRNA分子，最终制造一个特定的蛋白质用来治疗和预防疾病。
研究表明，mRNA几乎可针对任何基因靶点，基因递送后表达量效率高。mRNA能够快速开发，快速验证，大幅缩短药物研发周期。mRNA不需要进入细胞核、不插入基因组，只瞬时地表达编码蛋白，外源基因造成遗传风险更低。此外，mRNA生产工艺相对简单，生产周期也耗时更短。与其他基因药物相比，mRNA技术具有广泛的应用前景。
从20世纪60年代发现mRNA到如今实现商业化，mRNA发展已历经40年。mRNA技术的应用领域主要分为三大块：免疫疗法、蛋白质替代疗法以及再生医学疗法，其中免疫疗法中的肿瘤免疫治疗和感染性疫苗是目前的研究热点，也是技术最为成熟的领域。
mRNA主要应用领域及产品进度
来源：https://doi.org/10.1038/d41573-021-00147-y
mRNA技术壁垒
mRNA主要技术点在于修饰调控/序列优化系统与递送系统。修饰调控/序列优化系统组件包括帽子结构(Cap)、5’端非翻译区(51JTR)、开放阅读框( ORF)、3端非翻译区(3TJTR)和多聚腺苷酸(Poly(A))尾等。细胞外含有大量RNA酶造成mRNA的降解，进而导致mRNA药物半衰期非常短暂，而半衰期又是影响mRNA治疗药物的药代动力学和药效学的重要因素。为了优化mRNA的效率，研究人员一直在探讨如何优化序列，包括对5’-cap、3’-poly...(A)尾、5'-UTR和3'-UTR以及编码区(CDS)的化学修饰。
递送系统分为非耙向递送系统和耙向递送系统。非耙向递送是指运输进人机体的mRNA非特异性地进人各类细胞或组织，靶向递送则是指通过结合抗体或核酸适配体等方式，将mRNA钯向递送到特定的细胞或组织。非靶向递送系统包括脂质纳米粒（LNP）、多聚体纳米颗粒和蛋白衍生物-mRNA复合体。mRNA是单链分子，如何避免胞内表达前降解是最关键的，因此递送系统就显得尤为重要。目前应用最多的递送系统为LNP，其他递送系统包括脂质多聚合物（LPP）、聚合物纳米颗粒（PNP）、无机纳米颗粒（INP）阳离子纳米乳（CNE）等。
mRNA递送以及蛋白质表达
来源：https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2020.107534
Moderna、BioNTech以及Curevac公司除了采用LNP递送系统外，还有其他递送系统处于研究阶段。LPP是我国斯微生物拥有自主知识产权的递送技术，深信生物也具备核心阳离子递送系统专利，瑞博生物有自主研发的GalNAc递送技术平台可以肝靶向递送药物。从过去的发展来看，递送系统对mRNA技术发展至关重要，拥有专利递送系统才能在市场中站稳脚跟。
mRNA产业未来可期
2021年上半年，全球RNA疗法领域融资达12亿美元，其中mRNA领域融资额占比35%，递送系统融资额也达到16%。融资企业主要是美国（13家）、中国（9家）、欧洲（4家）。据估计，预防型mRNA疫苗在全球范围内每项管线资产的平均峰值销售额约为8亿美元（除COVID-19疫苗外的产品），2035年风险调整后的市场总规模为70-100亿美元（不包括COVID-19疫苗）和120-150亿美元（包括COVID-19疫苗）。
mRNA技术市场预测
来源：https://doi.org/10.1038/d41573-021-00147-y
国际：三足鼎立，领跑世界
Moderna毫无疑问是mRNA领域的“老大”，除了已上市的新冠疫苗，该公司还有多项预防性疫苗在研，除此之外还涉及系统分泌和细胞表面治疗、肿瘤免疫治疗、局部再生治疗以及全身细胞疗法领域。Moderna研究重点倾斜疫苗研发，60%的临床在研项目都是疫苗产品。与Moderna并称“mRNA双雄”的BioNTech则专攻癌症，致力于发展个性化癌症治疗技术，能够抓住机遇实现疫苗商业化还要归功于其优质的临床前、临床后研究团队以及代工生产的合作伙伴，如宾夕法尼亚大学、比尔梅琳达盖茨基金会Genevant等等。“第三巨头”CureVac备受瞩目主要在于其疫苗产品CVnCoV可在5℃环境下稳定保存并保持活性长达3个月，在室温下可保存24小时，但最后临床有效率几乎仅为前两者的一半是令人遗憾的。然而，CureVac并未就此放弃MRNA疫苗研究，将继续与葛兰素史克合作进行第二代新冠候选疫苗的研发，目前处于临床前研究阶段，预计2022 年推向市场。“三巨头”在扩大产能的同时也积极进行技术攻关，力争获得更高效率的递送系统。
Moderna公司部分mRNA在研管线
来源：公司官网
BioNTech公司部分mRNA在研管线
来源：公司官网
国内：积极合作，潜力巨大
国际产业快速发展的同时，国内mRNA产业也按下了快进键，国内领先企业主要是斯微生物与艾博生物。斯微生物拥有自主知识产权的mRNA全产业链技术平台和专利LPP技术，完整的mRNA疫苗分析及质控技术平台，以及年产亿剂mRNA疫苗的大规模生产的关键技术和设备。旗下第二代新冠mRNA疫苗已经进入临床I期试验，该疫苗是国内首个能够高效中和Delta变异株的迭代新冠疫苗产品，数据显示，该疫苗中和抗体水平优于国际已批准产品，并且可以激起针对delta变异株的高效价中和抗体。除了疫苗领域外，斯微生物还涉足基因治疗、肿瘤疫苗、兽用疫苗等领域，现有20余项研发管线及工业化mRNA合成及相关制剂技术。
斯微生物研发管线
来源：斯微生物官网
苏州艾博生物拥有业界领先并具有自主知识产权的mRNA和纳米递送技术平台。公司已建立了丰富的产品管线，涵盖传染病防治和肿瘤免疫等领域。2020年6月，其新型冠状病毒mRNA疫苗获得国家药品监督管理局出具的《临床试验批件》，获准开展临床试验。该疫苗由艾博生物联合军事科学院军事医学研究院、云南沃森生物技术股份有限公司共同研制，临床试验的批准使得艾博生物的新型冠状病毒mRNA疫苗成为国内首个获批开展临床试验的mRNA类产品。截止2021年底，艾博生物是首个自主研发mRNA新冠疫苗并进入III期临床的公司。
mRNA技术的产业链包括上游原材料、中游生产制造环节以及下游的流通运输。从国内外产业发展来看，中游疫苗企业是产业链中最核心环节。中游疫苗企业的生产制造涉及到核心技术专利，如序列设计、LNP递送系统合成，技术壁垒最高，所以在价值链中的占比最大超过80%。上游原材料、分离纯化耗材以及分装灌装的成本合计占终端销售价的12%左右。冷链运输端占终端价的6.7%。因此，国内mRNA技术企业可将发展重点聚焦在中游的设计生产制造领域。
虽然国内mRNA领域整体的产业设施、技术能力、人才积累仍然比较薄弱，距离国际企业还有一段距离，但是随着越来越多的企业布局、资本入局，大型制药公司的参与，政策的鼓励，国内外的发展差距正在逐渐缩小。国内企业只要潜心技术攻坚，未来的市场将规模巨大。
国内mRNA领域公司
新冠疫情的爆发给了短时间内将mRNA疫苗推向市场的可能，并以此推动整个mRNA药物研发领域快速向前发展。最新变异的病毒奥密克戎毒株又给人类提出了新的挑战，如何提高疫苗效率应对不断变化的病毒，保护人类健康，期待未来mRNA完美蜕变，以不断的技术攻坚解决纷繁复杂的难题。
参考资料：
1.Evolution of the market for mRNA technology
2.生物制品行业：新冠病毒疫苗研究系列2，mRNA疫苗究竟是“何方神圣”？
3.mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs
