2021年11月18日，诺和诺德（NVO）以33 亿美元收购 Dicerna公司，此后的11月22日，葛兰素史克（GSK）宣布已与Arrowhead达成合作协议，耗资10.3亿美元引进RNA干扰（RNAi）疗法ARO-HSD。值得一提的是，Dicerna 与Arrowhead都是RNAi疗法领域的的头部公司。一周吸金43亿美元，RNAi疗法为何能获得巨头青睐，巨额投入的背后，是对RNAi疗法怎样的期待？
什么是RNAi？
常见的RNA治疗手段分为小干扰核糖核酸（siRNA）、微小核糖核酸（miRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、适体（aptamer）和合成信使核糖核酸（syntheticmRNA）。RNAi疗法，即RNA干扰疗法，它治疗疾病的机制为，通过靶向并沉默 / 关闭促进致病蛋白合成的 mRNA，达到降低致病蛋白表达的效果，进而抑制疾病的产生。许多疾病是由于致病蛋白的出现所导致，而常规小分子药物的作用机理，正是结合这些蛋白，抑制其功能。使用RNAi技术则有望抑制它们的表达，将这些致病蛋白扼杀在萌芽之中。由于双链RNA非常容易合成，倘若这一治疗思路能够成功，人们就不再需要繁琐的药物筛选工作，还能规避致病蛋白的“无成药性”难题。
RNAi的作用机制，让人们看到了实际应用的潜力
（图片来源：Copyright © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Illustration:Annika Rohl）
从至暗时代到蓬勃发展
RNAi疗法真的会像人们期待的那样成为一扇通往新世界的大门吗？实际上RNAi疗法的发展可以说是一波三折，既有获得诺奖的高光时刻，也经历过激情过后的“至暗时代”，最后到如今的蓬勃发展，前后经历了20多年的时间。
1998年，生物学家Andrew Fire和Craig Mello发现双链RNA更能高效特异地阻断相应基因的表达，二人将这种现象称为RNA干扰疗法。2006年，Andrew Fire和Craig Mello因RNA干扰疗法发现被授予诺贝尔生理学或医学奖。自2000年起，研究人员一窝蜂般进行了大量实验，他们希望将RNAi作为一种技术用于基础科学和治疗领域，理论上只要任意致病蛋白的基因编码序列是已知的，RNAi就可以靶向这个蛋白的产生过程。于是，在罕见遗传病、癌症和传染病等多种疾病领域的研究也如雨后春笋般涌现。然而，早期临床试验的结果却不尽如意，低疗效和有害副作用使得疗法未能取得长足进展。2010年，罗氏、辉瑞等制药巨头相继关闭了各自的相关研究项目，RNAi疗法进入了“至暗时代”。
潮水退后，大多数玩家相继推出，但也还有人在坚持，这家公司就是Alnylam。Alnylam成立于2002年，2014年，默沙东将旗下的RNAi技术公司Sirna公司折价出售，而购买它的，正是Alnylam。Alnylam是RNAi疗法跌入低谷时，少数坚持下来的幸运儿。乐观地坚持终于看到了曙光，2010年，这家公司发表了一篇足以影响整个RNAi疗法领域的论文——他们发现，利用基于配体的技术，人们终于能对RNAi疗法进行靶向递送。然而，通往成功的路并不一帆风顺，理论和现实之间还需要很多实践来证明。2016年，Alnylam公司的siRNA 药物 Revusiran， Arrowhead 公司的siRNA药物ARC-520、ARC-521、 ARC-AAT，以及Mirna公司的miRNA药物MRX34，均因为药物安全性问题相继终止了临床试验。这使得大家再次怀疑RNAi疗法是否真的可以进入临床应用。
尽管此前试验结果并不理想，Alnylam也并未放弃。经过不断研究，Alnylam攻克了最关键的技术瓶颈，采用了全新的脂质体体系（第二代脂质体技术）递送系统，成功研发出RNAi 药物Patisiran，并于2018年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，该药是发现RNAi技术20年来获准上市的首款药物。此后几年间，Alnylam又研发了Givosiran、Lumasiran（Oxlumo）以及Inclisiran, 现均已获批上市。RNAi疗法由此步入蓬勃发展时期。
药物不断问世促进产业发展步入快节奏
据技术调研公司Technavio的调研报告，RNAi市场在2020年至2024年间将以约22％的复合年增长率增长, 市场增值约为20亿美元左。国际市场中，Alnylam 、Arrowhead 、Dicerna 、Bio-Rad Laboratories Inc等公司遥遥领先，中国目前尚无自主研发的RNAi新药获批上市，国内研究仍处于临床试验阶段。
作为RNAi疗法的“龙头公司”，Alnylam多款药物实验已经取得良好的阶段性成果。Vutrisiran在美国和欧盟已被授予治疗ATTR淀粉样变性的孤儿药资格（ODD）以及治疗hATTR-PN的快速通道资格（FTD），目前已经顺利进入FDA临床审查阶段。用于治疗高血压的药物zilebesiran临床数据显示，6月皮下注射一次将能强效安全降低血压，且总体耐受性良好。
Alnylam在研产品管线 图片来源：Alnylam Pharmaceuticals官网
生物制药公司Dicerna与罗氏共同研究的RG6346临床I期试验的初步结果已经在美国肝病研究协会发布，3月启动了II期联合临床试验。其与 Alnylam 合作研发的Belcesiran (DCR-A1AT) 临床试验计划已于2021年上半年启动，目前正处于临床 II 期研究当中；另外，两家公司还就PH研究计划达成了知识产权的交叉许可。
Dicerna在研产品管线 图片来源：Dicerna官网
此外，Arrowhead的RNAi药物ARO-AAT（TAK-999）被FDA授予突破性疗法认定（BTD），该药物用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）相关的罕见遗传性肝病。此前，ARO-AAT已获得欧盟委员会授予ODD，以及FDA授予的ODD和FTD。Auris Medical宣布将利用OligoPhore寡核苷酸递送平台开发RNAi疗法，用于治疗KRAS突变驱动的结直肠癌。
国内“生力军”奋起直追
国际市场新药不断上市，圣诺制药、苏州瑞博生物等国内“生力军”也不甘落后，奋起直追。圣诺制药(Sirnaomics)研发的STP705已获得FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）的多项临床试验的许可；STP705用于治疗胆管癌、肝细胞癌和原发硬化性胆管炎的临床指症已经获得了FDA的ODD。2021年1月，圣诺制药宣布，临床IIa期试验已经启动；2021年4月，STP705用于治疗皮肤鳞状细胞癌的IIb期临床试验研究启动。作为中国RNAi药物的主要开拓者和领军者，圣诺制药有望将RNAi疗法推向肿瘤治疗、纤维化治疗和抗病毒治疗等领域。
圣诺制药在研产品管线 图片来源：圣诺制药官网
2021年2月，苏州瑞博生物宣布，旗下首款自主研发siRNA产品RBD1016注射液进入临床I期试验。临床前研究结果显示其具有高效和长效降低乙肝病毒表明抗原（HBsAg）的作用，与国际同类siRNA产品临床前效果相当,处于先进水平。
瑞博生物在研产品管线 图片来源：瑞博生物
中国的RNAi技术也逐步进入世界前列水平。广州锐博生物在RNA合成与开发的丰富经验，专注于核酸药物开发与生产，能够提供业界领先的一体化核酸药物CRO和CDMO服务。吉玛基因拥有国际先进水平的siRNA化学合成的全部核心技术，包括RNA单体合成技术、普通和修饰的siRNA oligo合成技术、多种核苷酸化学修饰技术、shRNA质粒载体构建技术，慢病毒载体构建以及包装技术、microRNA荧光定量PCR检测试剂盒、荧光定量PCR探针合成技术等。2021成立的上海舶望制药在Bio-informatics和核酸序列设计、化学修饰、GalNAc偶联技术、肝脏外递送技术开发、寡聚核酸CMC等RNAi药物开发的全流程环节拥有丰富经验，借助新一代的药物设计程序、开发思路，拓展RNAi疗法的开发适应症。全球范围内RNAi疗法药物研发步入了快速发展阶段，还将有更多领域被开发出来。
未来，RNAi将继续在药物的开发模式和疾病的治疗管理模式中发挥重要作用，尤其在小分子化合物、蛋白质类药物的疾病领域，核酸药物的潜力巨大。尽管临床药物研发已取得了令人欣喜的成果，但在药效学和限制毒性等方面还有很长的路要走，未来还需要在理论和技术层面加以细致研究。RNAi 疗法药物研发不断取得丰硕成果当然也与多家企业的深度合作紧密相关，此次NVO与 Dicerna，GSK与Arrowhead的强强联合也将进一步推进RNAi 疗法的研发进程，造福更多患者。
