Nature | 有望通过抗原表位编辑技术来改善CAR-T细胞和单克隆抗体疗法的疗效

2023-09-18 10:42 · 生物探索

通过研究向供体造血干/祖细胞（HSPCs）这能够引入了一种遗传改变，从而使其能在急性髓性白血病（AML）的免疫疗法中存活下来。

尽管过继性免疫疗法（adoptive immunotherapies）在针对一种不必要的谱系抗原（比如B细胞急性淋巴细胞白血病中的CD19）时观察到了相当大的疗效，但由于缺乏肿瘤限制性的抗原，这种疗法的广泛适用性受到了一定的阻碍；急性髓性白血病免疫疗法能靶向作用造血干细胞/祖细胞（HSPCs）或分化的髓细胞中所表达的基因，从而就会导致患者出现难以忍受的靶向或脱靶肿瘤毒性作用。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Epitope editing enables targeted immunotherapy of acute myeloid leukaemia”的研究报告中，来自Dana-Farber癌症研究所等机构的科学家们通过研究向供体造血干/祖细胞（HSPCs）这能够引入了一种遗传改变，从而使其能在急性髓性白血病（AML）的免疫疗法中存活下来。

当宿主机体的免疫系统遭遇外来抗原（病原体或肿瘤的一部分）时，其就会试图识别并对其中和，抗原表位（epitopes）是这些抗原的一部分，免疫系统能看到抗原表位并将其视为引起机体免疫反应的特殊靶点。尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞和单克隆抗体在通过靶向作用“流氓细胞”的抗原在治疗恶性血液肿瘤上展现出了巨大希望，但由于缺乏肿瘤特异性标志物，其在AML中的应用一直受到了阻碍，这或许就会导致在治疗期间出现损伤宿主机体健康细胞和组织的风险。

科学家有望通过抗原表位编辑技术来改善CAR-T细胞和单克隆抗体疗法的疗效。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06496-5

表位工程（epitope engineering），尤其是编辑从供体机体获得的造血干/祖细胞用于骨髓移植，或许是应对这一挑战的可能性解决方法。在HSPCs中诸如FLT3、CD123和KIT等特定基因的修饰或能改变抗原表位标志物，但并不会改变基因的正常功能。这种方法或能通过更加有效地靶向作用癌细胞来增强疗法的安全性和有效性，同时还会保留健康细胞并减少有害脱靶的副作用。

编辑抗原表位细胞能导致特异性抗体结合位点的丢失，从而使得细胞对CAR-T细胞和单克隆抗体产生耐受性，且并不会影响其生理性表达、调节和细胞内的信号。研究者认为，表位工程不仅能应用到AML中，还能应用到非恶性疾病的非遗传毒性调节过程中。目前超出研究范围的是个体化医疗的成本，单单CAR-T细胞疗法就需要花费100多万美元，尽管引入表位基因编辑手段会提高成本，但如果其能促使CAR-T细胞疗法的整体投资更安全且有效的话，或许就能抵消这一成本。

综上，本文研究结果表明，HSPCs的多重表位工程或许是可行的，且能促使研究人员开发更多针对多个靶点的有效免疫疗法，且不会产生重叠的肿瘤外毒性，这或许有望为治疗复发性/难治性急性髓性白血病提供一定的机会，并能帮助实现更安全的非遗传毒性调节。

文章来源“生物谷”

关键词： CAR-T