CRISPR-Cas9筛选出肿瘤微环境关键组成细胞的首选候选受体
2023-09-11 10:01 · 生物探索
免疫抑制肿瘤微环境是有效免疫治疗的主要障碍。病理活化的中性粒细胞，也被称为多形核髓源性抑制细胞(PMN-MDSCs)，是肿瘤微环境的关键组成部分，在肿瘤进展和治疗耐药性中起着至关重要的作用。鉴定PMN-MDSCs上的关键分子是选择性靶向这些细胞进行肿瘤治疗的必要条件。2023年9月6日，复旦大学罗敏、卢智刚、高海及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/生物化学与细胞生物学研究所赵允共同通讯在Nature 在线发表题为”CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression“的研究论文，该研究在肿瘤小鼠模型中进行了体内CRISPR-Cas9筛选，并确定CD300ld是肿瘤有利受体的首选候选。CD300ld在正常中性粒细胞中特异性表达，在PMN-MDSCs中发生肿瘤后表达上调。CD300ld敲除以PMN-MDSCs依赖的方式抑制多种肿瘤类型的发展。CD300ld是PMN-MDSCs募集进入肿瘤及其抑制T细胞激活功能所必需的。CD300ld通过STAT3-S100A8/A9轴起作用，敲除CD300ld逆转肿瘤免疫抑制微环境。CD300ld在人类癌症中表达上调，并与患者生存表现出不利的相关性。阻断CD300ld活性可抑制肿瘤发展，并与抗PD1具有协同作用。总之，该研究发现CD300ld是PMN-MDSCs中一个关键的免疫抑制因子，是肿瘤免疫抵抗所必需的，并为癌症免疫治疗提供了一个潜在的靶点。免疫检查点阻断在肿瘤治疗中取得了相当大的成功。然而，很大一部分患者对这些治疗只有很小的反应，甚至没有反应。以骨髓细胞含量高为特征的免疫抑制肿瘤微环境(TME)是有效免疫治疗的主要障碍。中性粒细胞是高度丰富和异质性的骨髓细胞，作为第一反应提供先天防御急性感染或炎症。在癌症和其他病理性慢性炎症的情况下，异常的粒细胞生成显著增加骨髓中中性粒细胞的释放。这些中性粒细胞在功能上受到干扰，特别是在晚期癌症中，表现出高度的可塑性，并促进了肿瘤发生的直接和间接机制。这种病理活化的中性粒细胞表现出强大的免疫抑制活性，在功能上被命名为PMN-MDSCs或粒细胞髓源性抑制细胞(g-MDSCs)，在小鼠和人类肿瘤发生中成为TME的关键组成部分。多种中性粒细胞发育状态在肿瘤中共存。PMN-MDSCs和经典中性粒细胞具有相同的髓系起源和表面标记，然而，它们在功能上是不同的，并且很少有原型遗传和表型标记来区分它们。在肿瘤环境中，大多数中性粒细胞被证明是具有免疫抑制活性的PMN-MDSCs。PMN-MDSCs在大多数类型的癌症中扩增，促进肿瘤进展并导致对免疫治疗的不良反应。需要鉴定参与PMN-MDSCs募集和功能的关键分子，以选择性地靶向PMN-MDSCs进行肿瘤治疗。该研究专注于表征细胞表面蛋白，并确定CD300ld是PMN-MDSCs中存在的关键免疫抑制因子，为癌症免疫治疗提供了克服TME免疫抑制的潜在靶点。
