小分子的细胞重编程在再生医学中具有巨大的潜力。然而，化学重编程仍然是一个缓慢和劳动密集型的过程，阻碍了其广泛应用和潜在分子机制的研究。
2023年8月7日，浙江大学祝赛勇团队在Nature Cell Biology 在线发表题为“A fast chemical reprogramming system promotes cell identity transition through a diapause-like state”的研究论文，该研究开发了一种快速化学重编程(FCR)系统，该系统可以显著改善细胞身份重新布线的动力学。
该研究发现FCR快速通过多能重编程的有趣途径，独特地过渡到滞育样状态。此外，FCR能够利用多组学技术进行全面表征，并揭示了意想不到的重要特征，包括关键调控因子和表观遗传动力学。特别是，通过抑制异染色质激活多能性相关的内源性逆转录病毒可显著增强重编程。该研究提供了关键的见解，如何只有环境线索足以迅速恢复体细胞的多能性，并在解决再生难题方面取得了显著的技术和概念进展。
几十年来，将体细胞重编程为多能干(PS)细胞一直吸引着科学界和公众。这些进展不仅为再生医学提供了必要的途径，而且还彻底改变了人们对细胞可塑性的认识。通过过表达一组转录因子(TFs)，包括Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc，可以实现多能性重编程。由此产生的iPS细胞在分子和功能上与胚胎干细胞(ES)相似。值得注意的是，诱导多能性为剖析控制细胞命运的分子机制提供了生化和遗传上可追踪的系统。
在过去的几十年里，通过化学方法重新编程细胞命运也取得了巨大的成就。经过大量的筛选和测试，体细胞化学重编程(chemical reprogramming, CR)成功转化为PS细胞，这是干细胞生物学的重大突破。然而，由于其效率低、动力学慢，对CR的分子机制还缺乏全面的认识。
FCR后期各小分子在影响细胞命运决定中的作用（图源自Nature Cell Biology ）
该研究利用大规模的化学筛选方法，确定了一系列可以有效促进CR的小分子，并改进了配方，开发了快速化学重编程(FCR)系统，大大加快了这一过程。FCR的快速动力学和高效率使人们能够应用全基因组技术进行分析，值得注意的是，这些分析提供了FCR的全面特征，并为细胞重编程的分子途径提供了有趣的见解。
关于FCR有几个有趣的观察结果。首先，FCR在转录水平上是高度动态的，作者发现FCR在后期经历了一个类似滞育的状态。在一定条件下，滞育对着床有重要作用，FCR可以为深入研究滞育过程提供一个可行的平台。因此，对FCR的进一步了解将为生殖健康提供潜在的治疗机会。其次，在FCR过程中，染色质状态和表观遗传修饰是动态重新连接的。
出乎意料的是，该研究发现与iPS细胞相关的ERVs在后期被激活，这与H3K9me3修饰的减少一致，这表明H3K9me3调节了与iPS细胞相关的ERVs，从而作为FCR的一种屏障。目前的方案不能直接应用于人类细胞，这表明需要进行一些改进。最后，作者已经确定了几种小分子作为CR的增强剂，其潜在的途径和机制需要在未来进一步研究。扩大人们对CR的理解可以为细胞身份的建立和维持提供基本的原则。从概念上讲，这些途径的药理调节可以探索在临床环境中操纵细胞命运，例如增强有限或没有再生能力的组织的可塑性，在再生和年轻化方面具有巨大的潜力。
文章来源“iNature”
