FLT3内部串联重复(FLT3-ITD)突变发生在大约25%的急性髓性白血病成人患者中，与FLT3阴性的急性髓性白血病患者相比，FLT3的缓解持续时间更短，复发率更高。越来越多的证据表明，异体造血干细胞移植(HSCT)可以提高这些患者的生存率。然而，白血病复发是这些患者治疗失败的主要原因。
2023年7月3日，南方医科大学刘启发团队在Lancet Haematology （IF=25）在线发表题为“Sorafenib maintenance after allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation in patients with FLT3-ITD acute myeloid leukaemia: long-term follow-up of an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial”的研究论文，该研究对FLT3-ITD急性髓系白血病患者同种异体造血干细胞移植后的索拉非尼维持治疗进行了1项开放标签、多中心、随机、3 期试验的长期随访研究。
结果表明通过延长随访，与非维持治疗相比，移植后维持索拉非尼与改善长期生存率和降低复发率相关，进一步支持该策略作为FLT3-ITD急性髓系白血病患者接受同种异体造血干细胞移植的标准治疗。
索拉非尼是一种多激酶抑制剂，已经在FLT3-ITD急性髓性白血病患者的各种情况下进行了探索，包括诱导、同种异体造血干细胞移植前后缓解后维持，以及难治性或复发性急性髓性白血病患者的补救性治疗。多项回顾性和前瞻性研究表明，异体造血干细胞移植后维持索拉非尼可防止FLT3-ITD急性髓性白血病患者复发，从而提高总体生存期。
在随机3期试验中，中位随访为21.3个月(IQR为15.0 ~ 37.0)，接受索拉非尼维持治疗的患者的2年总生存率比对照组(非维持治疗组;68.0%(57.8 - 76.2); HR 0.48, 95% CI 0.27 - 0.86;P= 0.012)。在SORMAIN 2期试验中，中位随访期为41.8个月(IQR为24.1 - 42.5)，接受索拉非尼治疗的患者的2年总生存率为99.5% (95% CI为77.0 - 96.0)，安慰剂组患者的2年总生存率为66.2% (95% CI为49.0 - 79.0) (HR为0.24,95% CI为0.08 - 0.74; P= 0.007)。然而，关于FLT3-ITD急性髓性白血病患者移植后维持索拉非尼的长期益处的数据很少。此外，伴随的遗传模式与FLT3-ITD急性髓性白血病患者的生存结果相关。据报道，FLT3抑制剂可改善NPM1突变的FLT3-ITD急性髓系白血病患者的预后；然而，它们对其他遗传模式患者的影响很少报道，特别是在移植环境中。
该研究显示， 移植后维持索拉非尼的益处在治疗结束后仍可持续，索拉非尼组患者的5年总生存率为72%，对照组患者为55%。这些长期结果进一步证实了先前发表的随机对照试验的发现，显示移植后维持索拉非尼在改善长期生存方面的益处。其他FLT3抑制剂正在探索作为FLT3-ITD急性髓系白血病患者移植后的维持治疗。然而，其他FLT3抑制剂的随机对照试验的长期随访研究很少。移植后维持哪种FLT3抑制剂对FLT3-ITD急性髓性白血病患者最有利，还需要进一步的研究。
移植后接受索拉非尼维持或非维持(对照)患者的总生存率、累积复发发生率和5年无白血病生存率的遗传亚组分析（图源自Lancet Haematology ）
复发是FLT3-ITD急性髓性白血病患者治疗失败的主要原因。干预的持续时间对于预防移植后复发很重要。在一些研究中，索拉非尼的中位维持时间为5-24个月，2年复发率为8.2 - 15.8%。在该研究中，索拉非尼在移植后30-60天给予，并持续到180.4天。结果显示，索拉非尼组患者的2年累积复发发生率为11.9% (95% CI为6.2 - 19.6)，对照组患者为31.6% (22.6 - 41.1)(HR为0.29,95% CI为0.15 - 0.58;P < 0.0001)，这表明维持索拉非尼可以减少早期复发。在该随访分析中，移植后维持索拉非尼在改善复发方面的长期获益在治疗结束后仍然持续，索拉非尼组患者的5年累积复发发生率为15.0%，对照组患者为36.3%。索拉非尼组大多数患者在移植后12-24个月复发。
在终止索拉非尼维持治疗后18个月内复发的11例患者中，7例移植时MRD阳性，2例移植后入组时MRD阳性。这些结果表明，索拉非尼维持时间可能不够，延长索拉非尼维持时间至2年可能是必要的，特别是对于移植时MRD阳性的患者。目前，长期使用索拉非尼是否会增加突变和耐药的风险尚不清楚。作者的长期随访显示，只有一名接受索拉非尼治疗的患者在复发时获得了FLT3-TKD突变，两组患者在补救性治疗后的综合完全缓解率和总生存率相似，这表明移植后索拉非尼维持时间不会增加突变和耐药的风险。其他研究，包括作者之前的2期试验，表明索拉非尼对没有FLT3突变的患者也有效。除了靶向多种激酶外，越来越多的证据表明索拉非尼的抗肿瘤作用与免疫调节活性有关。
总之，这项长期随访表明，移植后维持索拉非尼可提高FLT3-ITD急性髓系白血病患者接受同种异体造血干细胞移植的长期生存率，减少复发，且未增加晚期并发症。对于FLT3-ITD急性髓性白血病患者，移植后应推荐索拉非尼维持治疗，其他FLT3抑制剂需要在更大规模的前瞻性研究中进一步研究。
文章来源“iNature”
