导语：新冠感染后果，因人而异，与易感基因密不可分。目前，已知长新冠与200多种症状有关，包括严重疲劳、肺功能障碍、神经疼痛以及注意力和记忆力困难。但是，导致长新冠发展的生物学机制仍不清楚。近日，科学家首次在基因中找到了问题的可能答案：在肺部和免疫细胞中均很活跃的FOXP4基因附近DNA片段，与患长新冠的几率高出约1.6倍相关，且东亚人相关等位基因频率全球最高。
据世界卫生组织定义，长新冠（Long COVID）指新冠感染者在感染3个月后还有症状，且症状至少持续2个月，且无法用其他情况解释。研究显示长新冠发病率差异很大，估计从10%到70%不等，异质性很强，病因不明，发病机制不同，且症状会随着时间的推移而衰减。自感长新冠症状严重的患者，在检查后却没有临床指标与症状对应。张文宏认为医学界尚未对长新冠形成统一的科学概念，尚未找到统一的特征和标记。
据张文宏介绍，长新冠主要来自奥密克戎，奥密克戎R0值如此之高，可能已达到病毒进化的极限，再超过数值也许就违反了碳基生命的生物学规律。在奥密克戎诞生前，人类历史上出现的传播力最强的病毒是麻疹，其R0值达到18，但奥密克戎家族的R0值高达20-22。R0值是指在没有干预的情况下，在一个全部是易感人群的环境中，平均一名患者可以传染的人数。
为了解长新冠的根本原因，科学家们把目光聚焦在基因上。新冠肺炎宿主遗传学倡议（HGI）(https://www.covid19hg.org) 是一个国际性的合作倡议，旨在通过研究人类基因与新冠病毒感染之间的关系，深入了解新冠肺炎的遗传学基础。三年疫情以来，HGI一直在寻找与严重 COVID-19风险相关的基因。目前，HGI已鉴定出51个与COVID-19危重症、住院和感染相关的全基因组重要位点。这些变异主要涉及病毒进入、气道粘膜防御和I型干扰素反应的典型途径。
近日，斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所进行了全球首项基于HGI的专门针对长新冠的全基因组关联研究（GWAS）。此项研究囊括16个国家进行的24项研究数据，纳入6450名被诊断为长新冠的患者和1093995名对照者。最终在FOXP4基因座发现了长新冠的第一个全基因组显著关联。FOXP4与新冠肺炎严重程度、肺功能和癌症相关，这表明肺功能障碍和新冠肺炎严重程度，在长新冠的病理生理学中具有更广泛的作用。
1、FOXP4基因座的遗传变异与长新冠相关
最常见的长新冠症状是疲劳、呼吸急促以及记忆力和注意力问题。GWAS荟萃分析在FOXP4基因上游的6号染色体上发现了与长新冠的全基因组显著关联，rs9361706-C等位基因与长新冠风险增加1.63倍有关。
图1 对长新冠的11项GWAS研究荟萃分析显示FOXP4位点存在关联（图源：[1]）
2、FOXP4位点长新冠易感基因变异频率因血统而异
FOXP4位点上rs93617106-C等位基因频率在不同的人群中差异很大，其中东亚最高达36%，非芬兰裔欧洲人为1.6%，芬兰裔欧洲人为7.1%。芬兰人为7.1%，混血美国人为19%。研究对象主要是欧洲人后裔，FOXP4变体有显著关联。这是由于等位基因频率较高，因此在这些队列中检测与rs9361706变异相关性的统计能力较大。
3、FOXP4在肺部表达较高，并与 COVID-19严重程度相关
在长新冠相关变异基因100 kb窗口内，rs12660421-A等位基因欧洲血统的长新冠风险等位基因rs9367106-C相关，且与肺部和下丘脑中FOXP4表达的增加相关。FOXP4在2型肺泡细胞中的表达最高,从而参与肺部的免疫调节。FOXP4在粒细胞中几乎同样高表达，这些粒细胞同样参与先天性免疫反应的调节。
图2 FOXP4在肺中的表达（图源：[1]）
4、FOXP4变异与肺癌相关，且与其他多种疾病存在关联
由于长新冠风险等位基因频率在东亚最高，研究人员特别关注了日本Biobank数据。全表型关联 rs9367106与日本Biobank中所有表型的全表型关联研究显示，长新冠风险等位基因与肺癌相关，rs9367106与肺癌的关联具有相同的遗传信号。
长新冠与失眠、抑郁、风险承受能力、哮喘、糖尿病和SARS-CoV-2感染之间存在正相关遗传关系，而与红细胞和白细胞计数呈负相关。基因预测较早开始吸烟、每天吸烟更多、较高水平的高密度脂蛋白和较高的体重指数是长新冠显著的因果危险因素。
图3 长新冠与潜在危险因素、生物标志物和疾病之间的遗传相关性和孟德尔随机因果估计（图源：[1]）
5、FOXP4不能简单地用急性COVID-19的严重程度来解释
早期研究表明，COVID-19的严重程度可能是长新冠的风险因素。研究人员通过双样本MR探索COVID-19住院与长新冠之间的关系。在因果关系方面，发现长新冠和COVID-19住院是同一潜在感染的两个结果，难以将COVID-19住院作为因果暴露解释。FOXP4与长新冠的相关性比预期的更强，这意味着不能简单地用其与易感性或严重性的关联来解释。
此项研究提供了直接的遗传学证据，证明肺部病理生理在长新冠的发展中发挥了不可或缺的作用，FOXP4基因座内的遗传变异是长新冠的风险因素。与以前的长新冠流行病学和临床报告相一致，长新冠与其他病毒后病症类似，是一种多基因遗传病。长新冠是一种异质性疾病，个体遗传变异和环境风险因素都可能导致疾病风险。
英国爱丁堡大学医学生物信息学教授Chris Ponting表示：“人们的各种弱点都会导致未能从新冠感染中恢复过来。虽然很复杂，但也很重要。长新冠对个人健康和社会经济带来巨大压力。只有清楚地了解原因，才有助于治疗更易患上长新冠的患者，并有可能预防长新冠。”
参考文献：
[1]Vilma Lammi, Tomoko Nakanishi, Samuel E. Jones, et al. Genome-wide Association Study of Long COVID. medRxiv 2023.06.29.23292056; doi: https://doi.org/10.1101/2023.06.29.23292056
