AKI一个主要的健康问题，如果未能进行肾脏修复就会进展为慢性肾脏疾病，发病率和死亡率都较高，迫切需要有效的治疗方案。
有研究发现，一般情况下，女性似乎比男性更易从急性肾损伤中恢复，但具体原因尚不清楚。肾脏疾病每年折磨着全球超过8.5亿人，因此了解为什么女性更易从肾脏疾病中恢复非常重要，或许在肾脏治疗领域可以利用这种保护机制来改善两性的肾脏修复功能。
为了弄清楚为何女性对肾脏疾病会产生更强的抵抗力，来自美国杜克大学医学院的研究人员进行了一项小鼠研究。研究表明，雌性在分子水平上更具优势，从而使其对铁死亡产生显著的抵抗作用。铁死亡常发生在受伤的肾脏中，雌性对铁死亡存在更强的抵抗作用或许就是其能更迅速从肾脏疾病中恢复的重要机制。研究人员Tomokazu Souma表示，这种保护作用为肾脏疾病的治疗带来了潜在的靶点。这项研究的最终结果以“Sex differences in resilience to ferroptosis underlie sexual dimorphism in kidney injury and repair”为题，发表在Cell Reports上。
图1 研究成果（图源：[2]）
铁死亡是一种依赖于铁和氧化应激的细胞凋亡方式，参与肾脏疾病的发生及发展，正在成为人类急性和慢性肾脏疾病的关键驱动因素。在这项试验中，研究人员通过对小鼠进行遗传和单细胞RNA转录组学分析，来揭示雌性小鼠肾脏在体内抵抗铁死亡应激的机制，他们发现雌性小鼠可以借助于核因子红细胞2相关因子2（NRF2）抗氧化细胞防御通路来免受于铁死亡。也就是说，NFR2信号通路是赋予女性对铁死亡应激恢复力的潜在途径。
图2 scRNA-seq将NRF2识别为女性铁死亡恢复的机制（图源：[2]）
为了再次验证发现，研究人员在小鼠和人类肝脏中观察到基线时雌性NRF2活性高于雄性，这表明NRF2在赋予女性铁死亡恢复方面的作用可能会扩展到其他器官系统。
另外，研究人员发现NRF2靶基因在不同性别的近端肾小管（PT）细胞中的调节存在差异。通过测试男性性激素和女性性激素对NRF2靶基因的影响，证实男性性激素睾酮会降低NRF2的活性，进而促进铁死亡并破坏肾损伤中的细胞弹性，也即低睾酮的女性微环境是恢复铁死亡的重要机制。这一结论也表明，提高男性PT细胞中的NRF2活性可能会赋予其对抗铁死亡的能力。
接下来，研究人员通过化学激活NRF2通路的活性，发现雄性小鼠的肾细胞在此种情况下可以免于铁死亡，进而证实NRF2可能是防止急性肾损伤后肾脏修复失败的潜在治疗靶点。对此，研究人员表示：“药理学激活NRF2可保护雄性PT细胞免于铁死亡，并像雌性一样可改善细胞可塑性。我们的数据强调NRF2是一种潜在的治疗靶点，可以通过调节细胞可塑性来防止两性急性肾损伤后肾脏修复失败。”
总之，这项研究证实NRF2通路是肾脏细胞内铁死亡的有效抑制剂，NRF2作为一种分子功能“变阻器”，可以在体内调节人类PT细胞的铁死亡敏感性。更重要的一点在于，研究指出了一种可能性，即在AKI期间可以在治疗上通过激活NRF2通路来抑制人体肾脏细胞的铁死亡，进而防止其过渡到CKD。
此外，这些发现也可能与其他疾病有关，确定调节铁死亡的机制对于设计针对广泛人类病理的治疗干预措施至关重要，比如心血管疾病、神经退化、化疗耐药癌症、缺血再灌注以及急性和慢性肾脏疾病。
无独有偶，一项发表在Cell Metabolism上，题为“Ferroptosis heterogeneity in triple-negative breast cancer reveals an innovative immunotherapy combination strategy”的研究就发现，铁死亡在三阴性乳腺癌复旦分型的其中一个亚型——腔面雄激素受体（LAR）型中表现更为活跃，以“谷胱甘肽过氧化物酶4”（GPX4）为核心的谷胱甘肽代谢在LAR型三阴性乳腺癌“铁死亡”调控中具有重要地位，GPX4的利用成为可能诱导铁死亡的抑制剂。研究证实，抑制GPX4不仅可以诱导肿瘤铁死亡，还可以增强抗肿瘤免疫力，GPX4抑制剂和PD-1的组合比单一疗法具有更好的治疗效果。
图3 研究成果（图源：[3]）
随着各种疾病相关研究的进展，未来或许会发现铁死亡与更多疾病的发生及发展有关，或可成为很多疾病治疗方案制定的一个小窗口。
参考资料：
[1]张金石,梁明珠,刘琳,何强.铁死亡在急性肾损伤中的作用研究现状[J].浙江医学,2021,43(22):2497-2500.
[2]Ide S, Ide K, Abe K, et al. Sex differences in resilience to ferroptosis underlie sexual dimorphism in kidney injury and repair. Cell Rep. 2022 Nov 8;41(6):111610. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111610. PMID: 36351395.
[3]Yang F, Xiao Y, Ding JH, et al. Ferroptosis heterogeneity in triple-negative breast cancer reveals an innovative immunotherapy combination strategy. Cell Metab. 2022 Oct 11:S1550-4131(22)00411-9. doi: 10.1016/j.cmet.2022.09.021. Epub ahead of print. PMID: 36257316.
