本文转载自“丁香学术”微信公众号。
当我们感到压力山大的时候，身体会本能地进入到警戒状态，但大家的生理表现因人而异各有不同。有人手心出汗，有人食欲不振，也有些人甚至会拉肚子、呕吐。相信不少朋友也经历过临近重要考试前，紧张得肚子疼、跑厕所。但只要压力消失，这些症状就会消失得无影无踪。几十年来，压力和多种不良生理反应的联系是不少医生和科研人员的研究方向。
痉挛性腹痛、慢性腹泻、发热、食欲不振、体重减轻……这些都是克罗恩病（Crohn’s disease, CD）的最常见症状。这是一种由微生物和环境损伤引发的胃肠道炎症性疾病。目前仍未弄清其具体发病原因，但有不少观点认为克罗恩病与心理压力存在密不可分的联系。
2021 年 11 年 18 日，来自加拿大麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学系的 Brian K. Coombes 团队在 Nature Communications 上发表了题为 Psychological stress impairs IL22-driven protective gut mucosal immunity against colonizing pathobionts 的研究性论文，发现心理压力会损害肠道中 IL-22 驱动的保护性免疫，这为与克罗恩病有关的病原体的「肆意生长」创造了空间。重要的是，这项工作还表明心理压力对肠道免疫的负面影响可以被免疫调节抵消，从而抑制与疾病相关的生态失调。
（图片来源：Nature Communications）
研究内容
心理压力促进回肠肠杆菌的增殖
为了研究压力对微生物组的影响，研究者开发了一种急性心理压力的小鼠模型。对照组小鼠一夜不给予食物和水，实验组小鼠一夜暴露于约束压力下。随后研究者使用 16S rRNA 测序分析了回肠、盲肠和结肠中的微生物组。数据分析显示心理压力会导致肠道微生物种群发生巨大变化，其中变化最大是回肠肠杆菌的增殖。
（图片来源：Nature Communications）
心理压力会破坏宿主对大肠杆菌的控制
急性心理压力引起回肠肠杆菌的急剧扩张后，克劳恩病相关的病原体在这种情况下会如何反应？为了检测这一点，小鼠用大肠杆菌定植 5 天，然后经受约束压力过夜。正常情况下，大肠杆菌在肠道中不会大量定植。研究发现在解除压力后 6 小时，大肠杆菌定植的数量与压力前相比显著升高了 4-5 个数量级。
为了检测周期性压力引起的大肠杆菌扩张和收缩的影响，研究者将大肠杆菌定植的小鼠暴露于每周反复发作的急性心理压力下 1 个月。结果显示反复暴露于压力会逐渐削弱宿主对大肠杆菌的控制。
（图片来源：Nature Communications）
急性心理压力会损害回肠屏障功能，使小鼠暴露于侵入性微生物中
由于大肠杆菌定植在炎症期间增强，研究者分析了炎症细胞因子和组织响应压力的屏障功能。在未感染的小鼠中，单独的压力仅诱导炎症细胞因子 mRNA 的适度增加。然而，与对照组相比，暴露于急性心理压力的大肠杆菌感染小鼠回肠远端的 TNF、IFN-γ、IL-23 和 IL-17A 显著增加。
炎症细胞因子可通过下调参与屏障功能的基因对肠道通透性产生不利影响。研究者分析了与屏障功能相关的基因的表达，并测量了回肠通透性。结果表明心理压力导致回肠功能屏障破坏，而大肠杆菌的存在加剧了这种破坏。
（图片来源：Nature Communications）
大肠杆菌从压力诱导的营养免疫中获得竞争优势
粘膜上皮的破坏通过释放可以螯合金属（如铁）的宿主分子来诱导营养免疫，作为限制细菌生长的手段。为了探讨压力引起的屏障破坏对营养免疫的影响，研究者检测了与营养免疫和金属限制相关的宿主基因的表达。
HMOX-1（血红素加氧酶-1）和 Nramp1（天然抗性相关巨噬细胞蛋白-1）基因在回肠中显著上调，表明压力与营养免疫的诱导有关。接下来，研究者揭示大肠杆菌较微生物组的共生成员获得竞争优势的机制，发现大肠杆菌利用了应激后诱导的营养免疫，部分是通过表达铁清除载体。
（图片来源：Nature Communications）
心理压力诱导 CD45+ CD90+细胞中糖皮质激素受体依赖性细胞凋亡
肠道淋巴细胞是体内平衡和宿主防御的关键参与者。回肠固有层细胞的免疫表型分析显示，应激后 CD90+ T 细胞和 CD90+ ILC 显著减少。为了更好地了解压力信号如何导致 CD90+ 淋巴细胞的丢失，研究检测压力期间糖皮质激素皮质酮的水平和 CD45+ CD90+ 细胞群上糖皮质激素受体的表达。
结果显示应激期间的皮质酮和大多数 CD45+ CD90+细胞表达糖皮质激素受体显著上调。进一步，暴露于压力的小鼠中的 CD90+ 细胞的凋亡早期标志物 Annexin V 显著上调。通过用糖皮质激素受体拮抗剂 RU486 预处理小鼠，Annexin V 阳性细胞的频率保持在基线控制水平。总之，这些数据表明压力会诱导 CD45+CD90+ 细胞糖皮质激素受体依赖性细胞凋亡。
心理压力会损害 IL-22 依赖性宿主免疫
考虑到压力后 CD45+CD90+ 细胞的凋亡，研究者推断压力可能会在大肠杆菌等侵入性细菌存在的情况下减弱保护性 IL-22 反应。为了证实这一假设，研究者培养了对照小鼠、应激小鼠和用 RU486 治疗的应激小鼠的回肠外植体。结果显示压力小鼠无法诱导 IL-22 反应。
为了进一步确定，研究者用 IL-22-Fc 或等量的同种型对照蛋白治疗大肠杆菌定植小鼠，使小鼠承受压力，并检测定植大肠杆菌的数量。惊喜的发现是，对照治疗的小鼠在应激后表现出预期的大肠杆菌数量增加，而用 IL-22-Fc 治疗的小鼠回肠中的大肠杆菌生长明显减弱。
此外，RNA 测序显示应激诱导的不同回肠转录组在 IL-22-Fc 处理后基本恢复到了原有的水平。而且在应激前对小鼠进行 IL-22-Fc 处理在很大程度上阻止了回肠肠杆菌的扩增。这些数据提示 IL-22 递送可纠正压力引起的粘膜免疫损伤并防止肠道菌群失调。
（图片来源：Nature Communications）
总结
先天免疫是人体抵御病原体入侵的第一道防线。当我们的先天免疫系统正常运作时，它可以防止有害细菌在我们体内定植，但当免疫系统崩溃时，病原体就会在它们通常无法定植的地方定植，并为疾病的发生提供时机。
本研究发现心理压力会阻碍身体抵抗与克罗恩病可能有关的致病肠道细菌的能力。在小鼠模型中，一旦去除压力，就可以恢复免疫细胞和上皮细胞的正常功能，阻止有害微生物的入侵。
这一发现可能为克罗恩病的治疗提供了新的方向，但本文的通讯作者 Coombes 强调这些发现仍处于临床前阶段，需要做更多的工作。正如 Coombes 所说，「我们对克罗恩病的诱因了解得越多，我们就越接近新的治疗方法，甚至可能预防疾病」。
这篇研究从肠道免疫角度揭示了心理压力会削弱我们的免疫力。但事实上，长期心理压力过大时，身体一直处于备战状态，多种疾病都会找上门来，轻则脱发、记忆力变差，重则头痛、抑郁症等。
这是一个追求速度和成功的时代，为了追求理想生活，大家都铆足了劲儿。但是，当我们意识到压力的存在时，不妨暂时停下脚步，选择睡个好觉、和家人朋友倾诉，或者是吃顿喜欢的美食，不要让压力打垮我们的身体。
参考资料：
