随着新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的不断变异，全球疫情防控面临着新的危机。2021年1月末，全球确诊新冠肺炎（COVID-19）病例数突破1亿，根据最新疫情数据，在短短半年后，COVID-19患者就已突破2亿关卡。
迄今为止，世界卫生组织已经列出了4种值得关注的变异毒株——Alpha、Beta、Gamma和Delta，其中Delta毒株是现阶段造成多国疫情反弹的元凶，传播力相较最初的Alpha要高出40%~60%，已在全球132个国家蔓延，由此成为当前最受关注的变异毒株。
会有更强的变异毒株出现吗？站在当下，回答这个问题或许有些难度，因为疫情仍在发展。不过从近期的研究报告来看，SARS-CoV-2进化的场所可能远比人们想象的更加多样，这给疫情防控带来了更多的不确定性。
新变异毒株Lambda悄然兴起，会比Delta更危险吗？
当Delta变异株横行之时，一种新的变异株Lambda正悄然兴起。根据WHO，该变异毒株最早于2020年12月在秘鲁被发现，目前已蔓延至全球29个国家，并成为秘鲁的主要流行毒株，造成了90%以上的感染病例，在传播性及致病性方面的潜力引起了WHO的警觉，于今年6月被列入了待观察变异株目录。
Lambda会是比Delta更危险的变异株吗？针对这个问题，最近日本科学家在预印本网站bioRxiv上带来了一篇题为SARS-CoV-2 Lambda variant exhibits higher infectivity and immune resistance的文章，揭示了Lambda 毒株上的一些特殊突变及其潜在影响。
https://doi.org/10.1101/2021.07.28.454085
通过对全球共享流感数据倡议组织（GISAID）病毒库中1908个Lambda变异株进行测序，研究人员发现了两类高度保守的突变，Lambda变异株的尖峰（S）蛋白上发生了6个单氨基酸突变（G75V、T76I、L452Q、F490S、D614G和T859N），N端结构域（NTD）存在一段由连续的7个氨基酸缺失形成的突变（RSYLTPGD246-253N）。
Lambda变异株的流行和进化动力学
为了评估这些突变给Lambda变异株带来的影响，研究人员制备了Lambda及其他备受关注的变异株伪病毒，发现Lambda与Delta在传染性方面均显著高于D614G突变株。而通过制备不同点位突变的Lambda伪病毒，研究人员揭开了不同点位突变给病毒传播带来的深远影响。
总体来说，F490S突变缺失会帮助病毒获得体液免疫抗性，而T76I和L452Q突变是导致Lambda较高传染性的原因，并且L452Q可能是病毒在人群中传播的关键，该突变不仅增加了Lambda病毒的传播，还能够对疫苗诱导血清中和抗体产生抗性。
尽管NTD上的RSYLTPGD246-253N突变不影响病毒的传染性，但是可能是提高了Lambda对疫苗诱导的中和抗体的抵抗力，导致毒株对辉瑞/BioNTech的新冠疫苗BNT162b2诱导的中和抗体的抵抗力为D614G突变株的1.5倍。另外，从Lambda变异株在全球造成影响的时间线来看，RSYLTPGD246-253N突变的出现似乎与Lambda变异毒株在南美洲的大规模传播有关。
Lambda变异株的病毒学和免疫学特征
对于Lambda，WHO病毒学家Jairo Mendez-Rico曾表示：“目前还没有迹象显示，Lambda病毒变体更具攻击性。它可能表现出更高的感染率，但我们还没有足够的可靠数据将其与Gamma或Delta病毒变体进行比较。”
突破感染病例出现，但疫苗仍然有效
变异株层出不穷，与此同时，我们也正在增加对病毒的了解。比如在日本科学家们带来的这篇报告中就提到，Lambda、Delta及Epsilon这些变异株的一个共同点是病毒S蛋白上L452点位的置换突变，这将有助于针对性的药物及疫苗的研发。当然，“远水解不了近火”，人们更关心的一个问题是，现有疫苗是否能够提供足够的保护？
7月31日，威斯康星大学麦迪逊分校在预印本网站medRxiv发表的一篇文章里带来了一个较为悲观的消息：无论人们是否接种疫苗，在Delta面前“一律平等”，感染者体内的病毒载量相似，传染能力也相似。而根据美国CDC内部文件，在马萨诸塞州的469 例 Delta感染者中，74%的病例已完成疫苗接种。
https://doi.org/10.1101/2021.07.31.21261387
对于突破性感染病例，阿拉巴马大学伯明翰分校的Sixto Leal认为，完全接种疫苗的人可能携带大量已知能快速复制的突变，这并不奇怪，因为尽管疫苗在产生血源性抗体方面表现出色，但在产生鼻腔和咽喉内壁的抗体方面表现不佳。“存在一个时间窗口，变异毒株可以进入鼻腔细胞内，攻城略地并导致病症。”
既然如此，疫苗还能够提供保护效果吗？答案是肯定的。据悉， 目前仅有0.004% 完全接种疫苗的人发生了需要住院治疗的突破性感染，并且只有不到 0.001% 的人死于突破性感染。
由新加坡国家传染病中心带来的一项报告显示，在完全接种了疫苗的人群中，病毒在鼻腔内的复制很快便会引起免疫系统的警惕，输送血源性抗体从而中和鼻腔及咽喉中的病毒。因此，尽管疫苗接种人群与未接种人群具有相同的病毒载量，但是疫苗能够更好地帮助人们清除体内病毒。
https : //doi.org/10.1101/2021.07.28.21261295
一些研究表明，由疫苗诱导的中和抗体水平会随着时间推移而下降，这暗示了加强剂疫苗的必要性。根据Moderna公司公布的数据，接种第三剂mRNA-1273（50ug，一半剂量）后，诱导的中和抗体对原始毒株的中和效力从198上升到了4,588，对Delta的中和效力从30上升到了1,268。当然，科学家们普遍的观点是，免疫功能低下的人群需要尽快接受加强剂疫苗，目前以色列正在为 60 岁及以上的人接种第三剂疫苗，而美国正计划向高危人群提供第三剂疫苗。
疫情何时终结？
疫情什么时候会结束？美国埃默里大学的生物统计学家Natalie Dean说：“现阶段任何给出明确时间的人都太过自信了，因为即使是在相当短的一段时间内，也存在着非常多的不确定性。”
好消息是，我们正拥有越来越多对抗新冠变异毒株的手段。
近日，国药集团中国生物利用噬菌体展示技术成功筛选出一种单克隆抗体，中和活性IC50高达5ng/ml，对Delta及野生株具有高度一致的中和活性，可有效阻断新冠病毒与细胞表面的ACE-2结合，进而阻止其感染细胞。与此同时，一款由陈薇院士团队和康希诺生物带来的“吸入式”新冠疫苗也已经完成了1期临床试验，目前正在进入2期临床阶段。
2B11-Fab与SARS-CoV-2RBD复合物的晶体结构
当地时间8月4日，NEJM发布了皮下注射REGEN-COV 抗体组合用于预防COVID-19的效果，显示皮下注射REGEN-COV能够显著预防症状性和无症状COVID-19，即使被感染，REGEN-COV也能够显著减少有症状疾病的持续时间和高病毒载量的持续时间。
在治疗药物方面，WHO正重新启动寻找COVID-19治疗药物的大型临床试验，以测试癌症治疗药物伊马替尼、自身免疫疾病药物英夫利昔单抗以及抗疟疾药物青蒿素对抗COVID-19的效果。
当然，遏制COVID-19全球大流行，不仅仅需要疫苗和药物，更需要每个人都提高防范意识，避免人群聚集以及保持戴口罩的好习惯。如果没有这些必要条件，终结疫情将是一场艰难的持久战。
参考资料：
1.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.28.454085v1
3.https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.31.21261387v1?%252525253fcollection=%2523ref-1
4.https://mp.weixin.qq.com/s/HYM7IUz7uVujCZwb5HcpVg
