镰刀型红细胞贫血（SCD）和β-地中海贫血（TDT）是两种常见的基因缺陷性疾病，其共同特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成，从而产生无效的血红蛋白。
目前常见的治疗方法是输血（输入红细胞）或输入铁螯合剂，但易出现中毒现象，且不能从根本上治疗疾病，而唯一根治的方法——造血干细胞移植，却存在匹配的捐赠者稀缺的情况，同时移植后的并发症也可能随时发生。基于这些情况，基因治疗，即从分子水平上纠正治病基因的表达，成为SCD和TDT治疗的新方向。
2020年12月5日，Sarsh Cannon研究所、波士顿大学医学院等处的研究人员在《NEJM》发表了题为“CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia”的文章，表明利用CRISPR-Cas9技术编辑自体CD34+细胞，增加胎儿血红蛋白表达量，可有效治疗TDT和SCD。
DOI: 10.1056/NEJMoa2031054
胎儿期血红蛋白由α-珠蛋白和γ-珠蛋白组成，随着β-珠蛋白和成体血红蛋白的产生，γ-珠蛋白在产后降低。研究发现，BCL11A是红细胞γ珠蛋白表达的阻遏物。因此，下调BCL11A表达，激活γ-珠蛋白，可增加血红蛋白含量。实验人员利用CPRSPR-Cas9技术编辑自体CD34+细胞，特异性靶向沉默BCL11A基因，重新激活胎儿血红蛋白的产生。
Sarah Cannon研究所的Haydar Frangoul博士说：“我们正在做的是关闭开关，让细胞认为他们回到了子宫内，从而重新制造胎儿血红蛋白。”
在评估10个健康捐赠者基因编辑后的CD34+细胞，研究人员发现胎儿血红蛋白水平上升至29±10.8%，而未经编辑的细胞为10.5±5.2%。
CPRSPR-Cas9技术治疗原理及效果图
临床试验中，研究人员选择了一名19岁的TDT女性患者和一名33岁的SCD女性患者，回输经过基因编辑的自体CD34+细胞，12个月内患者骨髓和血液中的等位基因编辑效率仍保持较高，并且血液循环中超99%的血红细胞表达胎儿血红蛋白。目前两位患者均反馈已不需要接受输血治疗。
CRISPR-Cas9技术实现了精准靶向的基因治疗，为未来基因缺陷性疾病的成功治愈提供了可能。当然，CRISPR-Cas9技术在疾病领域的应用才刚刚开始。
参考资料：
[1]CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia
[2]ASH 2020：CRISPR治疗罕见病最新随访数据公布，彰显疗效持久性丨医麦猛爆料
