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对Alexandria来说，镰状细胞贫血症（sickle cell disease）是她一直无法摆脱的痛苦。这种痛苦就像“锤子在敲打你”。不过，她并非一个人在战斗。在美国，超过七万人身上带有异常的镰状细胞。
血红蛋白由两个α亚基和两个β亚基组成。在镰状细胞贫血症中，突变影响了β-珠蛋白，造成了双重影响。首先，铁的吸收减少，导致贫血症，而低血红蛋白也降低了全身的携氧量。其次，镰刀形状也导致血管堵塞，引起极度痛苦和器官损伤。尽管发达国家的患者可以管理症状，但在非洲，这种疾病的死亡率高达50-90%。
每个月，Alexandria都必须进行长时间的输血，以降低卒中风险。唯一的治疗方法是干细胞或骨髓移植，不过，找到匹配的供体又谈何容易？幸运的是，这种由单个突变引起的疾病特别适合基因治疗。过去几十年，基因治疗一直炒得很热，那么进展究竟如何？
最近，一项发表在《新英格兰医学杂志》上的研究成果引起了轰动。在这项研究中，巴黎Necker儿童医院的研究人员在Jean-Antoine Ribeil的带领下，利用基因治疗手段来完全治愈了一名患有镰状细胞贫血症的男孩。
普遍适用？
为了治疗镰状细胞病，研究团队从患者中抽取出骨髓干细胞，然后利用慢病毒载体来插入β-珠蛋白基因。之后，他们将这些处理过的干细胞回输到患者体内，希望骨髓能产生正常的红细胞。
让研究人员感到兴奋的是，患者开始产生大量的健康血红蛋白。“患者现在已经15岁了，不再使用之前的药物，”Necker儿童医院的首席研究员Marina Cavazzana谈到。“他不再有血管堵塞的痛苦，也不需要服用阿片类止痛药。”
在试验新的基因治疗时，副作用一直是人们担心的问题。在之前的临床试验中，患者曾因基因治疗而不幸患上白血病。不过，过去的实验通常以逆转录病毒为载体。这项新研究所使用的慢病毒还没有致癌的报道，到目前为止，其他研究均表现为安全。
辛辛那提镰状细胞计划的主任Punam Malik认为：“使用慢病毒是推动基因治疗取得成功的关键。逆转录病毒因插入突变和白血病风险而受到重大打击。慢病毒有不同的整合系统，有助于消除这种风险。”他本人没有参与这项研究。
不过，他也指出，研究人员曾在学术会议上介绍过，他们治疗了几名患者，只有这名被治愈，而其他结果没有发表。“当然，第一次成功是大事件，但失败也应该公布。我觉得这样更诚实。他们没有成功的原因也许能够推动研究发展。”
在《Nature》的评论文章中，Malik讨论了为什么有些基因治疗的尝试失败了。在一些失败的病例中，人们移植了较少的干细胞，这突出了高剂量的重要性。然而，高剂量似乎是不可行的。“高强度治疗会引起毒性，对免疫系统造成致命的伤害。这种治疗也许能治愈1个人，也许是200个人，但对于不发达国家来说，这只是冰山一角。”
新的希望
如今，基因编辑技术的出现，为基因治疗打开了另一扇大门。CRISPR-Cas9技术总是出现在各个杂志的头条。这种高度特异的编辑系统能够利用Cas9酶，剪切和编辑几乎所有DNA序列。“与随机整合的慢病毒相比，CRISPR-Cas9带来了更加局部的编辑，”Malik说。
最近发表在《Science Translational Medicine》上的一篇论文介绍了研究人员如何成功纠正小鼠的镰状细胞突变。由加州大学伯克利分校的Jacob Corn领导，研究团队利用CRISPR-Cas9技术来纠正干细胞前体中的致病突变。让他们兴奋的是，纠正后的细胞产生了健康的血红蛋白。
尽管带来了希望，但这种技术也可能面临种种障碍，Corn的研究就遇到了。体外研究表明，缺陷基因的修复率为25%。然而，在使用小鼠模型时，研究人员尴尬地发现，修复率只有5%。
Malik表示：“CRISPR-Cas9面临的一个主要问题是导入方式。它是基于电穿孔的，而病毒载体之所以流行，正是因为电穿孔技术对干细胞的毒性非常大。如今，我们正在倒退，因为我们开始采用转染技术。”
未来之路
尽管基因治疗的进展常常被人们称作是“突破”，甚至是“奇迹”，但这也许是炒作。毕竟，在最初的研究取得进展之后，人们需要更多的时间、金钱和努力才能取得成功。因此，Malik认为，我们仍面临许多挑战。
到目前为止，只有一个人通过治疗消除了镰状细胞病的症状，进一步的临床试验还在进行中。“通过减少干细胞的抽取来降低毒性，是让全球患者都受益的唯一方法，”Malik谈道。
“希望在未来五到十年，有一些毒性更低的治疗方案，同时CRISPR-Cas9也进入临床试验。如果我有生之年能看到现成的治疗方案在门诊使用，我将会非常开心，”他说。
