从阿尔法狗到阿尔法鼠 – 生物科技的人工智能新篇章，AlphaKnockout基因打靶专家方案系统
Q：从去年的阿尔法狗到今年赛业生物的阿尔法鼠，仅仅一年的时间，人工智能真的开始进入我们这个领域了吗？
欧阳博士：你说的不错，阿尔法狗的出现让大师和大众都目瞪口呆、措手不及。人工智能耕耘了那么多年，终于一举打败了人类顶级智慧游戏的最强大脑，这让我们感觉到山雨欲来风满楼，不久飓风将横扫所有领域：机器人、自动驾驶、无人飞行、图像识别、语音语义识别，还有诸多大众视野之外的领域。我们马上意识到，要找到我们这个狭窄领域的风口，而且要快！
Q：你们的动作是很快！赛业生物的阿尔法鼠是个什么东东？
欧阳博士：用一句话来概括，就是我们把利用基因打靶技术制作基因工程鼠的方案设计过程人工智能化，变成复杂的生物信息算法，用强大的云端服务器进行运算，并且以www.alphaknockout.com这个网站的形式开放给科学界。网站上线才一个月，已经大受欢迎了。您只需登录www.alphaknockout.com，输入要敲除的基因信息，瞬间即可得到设计完善的方案，而且我们会根据生物信息学算法，提供三个方案，这三个方案按优先次序排练，排第一位的是默认的最优方案。
Q：先解释一下你所说的基因打靶吧。
欧阳博士：基因打靶是定向地改变生物体遗传信息的技术手段，传统意义上的基因打靶是利用同源重组对胚胎干细胞（ES）的基因组进行精准的遗传修饰，然后将修饰过的ES细胞导入胚胎，并移植到体内发育，进而得到带基因修饰的可生殖遗传的个体。近些年来，基因打靶的工具箱里又增加了ZFN、Talen和CRISPR几种新的核酸酶工具，尤其是CRISPR，其便捷精准的基因剪切能力使其成为高效的基因组编辑器，在基因打靶领域也大有取代传统技术的趋势。
Q：在CRISPR技术风靡的今天，传统的ES基因打靶技术还有生命力吗？
欧阳博士：去年年底Science上的一篇编者按（'Any idiot can do it.' Genome editor CRISPR could put mutant mice in everyone's reach）很好地解答了你的问题。“傻瓜都会做”，这是基因打靶的教父Rudolf Yaenisch对CRISPR的评价。由于CRISPR的高效，甚至连国际上的Knockout Mouse Consortium都放弃了ES打靶技术。但这篇文章同时指出了CRISPR的局限性，对于小鼠的复杂的基因修饰（如大片段的基因敲入和条件性突变等），CRISPR有先天不足，因为此时需要Donor DNA与受精卵中基因组的特定位置发生同源重组，而同源重组的效率是非常低的。我们可以在上百万的ES细胞中筛选发生了正确的同源重组的个别细胞，但在有限的受精卵中进行筛选，成功的几率就大大下降了。现在我们的很多客户又重新回到了ES打靶这个技术上。赛业生物通过一系列的技术革新，推出的基于ES打靶的TurboKnockout技术把传统的ES打靶从12个月以上的周期降低到6个月，与CRISPR打靶的周期没有什么差别，价格也与CRISPR技术相当，而且避免了CIRSPR脱靶效应的后顾之忧，让ES打靶这个可以追溯到30年前并在10年前获得诺贝尔奖的老技术再一次焕发了青春，重新奠定了其在基因打靶领域金标准的地位。我们一年多前才推出TurboKnockout平台，现在利用我们TurboKnockout小鼠做研究的论文都已经发表了，显示出其巨大的优势。
Q：那基因打靶的方案设计为什么要人工智能化？有什么优势？
欧阳博士：基因打靶方案的好坏直接影响基因打靶的效果。赛业生物的方案设计科学家都经过了非常严格的训练，为了出一份好的方案，我们需要考虑几十种因素，并且根据这些因素的重要程度进行平衡，这是一个像下棋一样考验预测和判断能力的智慧活动，一个非常熟练的方案设计科学家出一份方案需要一到两个小时。然而即使是非常好的技术人员，疏漏也在所难免，而且什么方案是最好的，也基本靠主观感觉。我们用电脑来实现上述人类的智慧活动有很大优势，我们把几十种需要考虑的因素当做限制性条件，然后用人工智能算法从局部最优不断向全局最优逼近，最后得到最优的方案。在我们强大的云端服务器的支持下，整个过程不超过半分钟。
Q：听起来优势确实很大，那你们的思路会不会很容易被复制呢？
欧阳博士：制作这样的平台需要一个集IT、生物以及生物信息三方面人才组成的高效团队，把这三者有机地结合起来不是一件容易的事情。更为重要的是，赛业生物在过去几年成功完成了数以千例的小鼠和大鼠基因打靶项目，我们有大量可靠的数据来训练我们的人工智能系统，让系统进行深度学习，以达到系统参数的最优。这一点类似于阿尔法狗大量学习人类棋谱，当然现在的阿尔法狗已经看不上人类的棋谱了。我们的测试表明，我们的人工智能系统已经明显优于经验丰富的人类专家了。
Q：现在我们在www.alphaknockout.com这个网站上能做什么？
欧阳博士：我们第一个上线的是ES打靶的cKO方案，紧接着会有CRISPR的片段KO方案，下面还会有分别基于ES和CRISPR技术的KI和Point Mutation，甚至还会有双敲除。到今年下半年，基本上小鼠和大鼠的所有基因打靶方案设计都会上线。我们欢迎广大科研工作者使用，并给我们提出宝贵意见。
Q：你们的阿尔法鼠一直会免费开放吗？
欧阳博士：是的，这可以说是我们的一项公益，我们希望给全球的研究人员提供一个有用的工具，凡是要做基因打靶，尤其是小鼠和大鼠的体内试验相关的，都可以来我们这里拿一份方案。我们不仅仅出方案，还会告诉你为什么要这么出，考虑了哪些因素，有什么风险，等等。
Q：多谢你接受我们的采访，希望你们在人工智能这条路上越走越远！
欧阳应斌博士简介：
欧阳应斌（Marvin Ouyang），1997年开始就职于美国Oklahoma医学研究基金会，担任高级科学家，成功发现、纯化并克隆了两种硫蛋白转移酶，成功建成基因敲除小鼠模型。2002年担任美国Thios生物制药公司生物部高级科学家，推动了硫酸转移酶小分子抑制剂及重组抗体制药的研发。从2004年开始担任美国Taconic生物科技公司分子生物学部主管，率领十余位科学家成功开发建成四百余种转基因小鼠及大鼠实验动物及疾病模型。在PNAS、Mol Cell Biol.、J. Biol. Chem.等高水平杂志发表论文10余篇。欧阳博士于2012年加入赛业生物科技（ Cyagen Biosciences）公司，任赛业生物科技技术副总裁、高级科学家，主要负责转基因鼠及基因敲除小鼠平台的管理及优化。
关于赛业生物：
赛业生物科技集团是全球领先的多元化跨国生物科技实体，2006年成立于美国，中国区总部设立在广州，并在苏州设有子公司，北京、上海、武汉、重庆等地均有办事处。目前员工人数达400余名，总规模超22000平方米，业务经营范围涵盖模式动物、细胞生物学、分子生物学、生物信息学等生命科学领域的多个分支学科。
参考文献：https://www.sciencemag.org/news/2016/11/any-idiot-can-do-it-genome-editor-crispr-could-put-mutant-mice-everyones-reach
