继2月15日Gilead公布了整合酶链转移抑制剂（INSTI）bictegravir的良好结果之后，2月16日，HIV创新治疗领域又传来多个优秀的临床试验结果。首先，Theratechnologies公司宣布，来自24周的ibalizumab 3期临床试验TMB-301达到了额外次级疗效和安全终点。
Ibalizumab是总部位于台湾的中裕新药（TaiMed Biologics）开发的治疗HIV感染的人源单克隆抗体药物，是一种被称为“病毒侵入抑制剂”的创新艾滋病疗法，通过结合HIV主要受体CD4的非免疫单克隆抗体，抑制病毒的进入过程。药明康德无锡生物制药研发生产基地为中裕新药生产了首批艾滋病治疗单克隆抗体药物ibalizumab（TMB-355）。
中裕新药与Theratechnologies达成一项为期十二年，总额为1.205亿美元的合作协议，用于在美国和加拿大开展创新药物ibalizumab的市场推广。Ibalizumab自开发之初就成了众人关注的焦点：2014年5月，这款由中裕新药创制、药明康德集团企业药明生物生产的药物成为首例在中国生产、经美国FDA批准进入美国临床试验的无菌生物制品；2014年10月，它获得了美国FDA的孤儿药认定；2015年2月，它又获得了美国FDA的突破性疗法认定。
▲中裕新药的研发管线（图片来源：中裕新药）
新的临床数据显示，在用ibalizumab单抗加优化的背景方案（OBR）治疗24周后，多药耐药（MDR）HIV-1感染患者的CD4+ T细胞平均增加了48细胞/毫升。这些数据补充了先前报道的研究发现，其中83％的患者在2000mg ibalizumab的单次负荷剂量后，7天达到病毒载量相对于基线的0.5log10减少（主要终点），24周治疗期后病毒载量的平均减少量为1.6log10，48％的患者经历病毒载量减少大于2.0log10。
“CD4+ T细胞在保护机体免受感染方面起着重要作用，CD4+ T细胞计数越高，抗HIV病毒和其他感染的能力越强，”耶鲁医学院的传染病医学教授Brinda Emu博士说道：“这种有意义的CD4+ T细胞计数增加对于有多药耐药病毒的患者尤其重要。这些数据表明，对于这些患者，ibalizumab可能是一个重要的新治疗选择。”
加入这个3期试验的患者在接受单次负荷剂量的ibalizumab（静脉注射）之后，病毒载量显著降低。24周试验期间，病毒载量降低得到维持。在治疗期结束时，具有不可检测的病毒载量（HIV-1 <50拷贝/毫升）的研究参与者的比例为43％（平均病毒载量减少3.1log10），50％的患者具有低于200拷贝/毫升的病毒载量。该3期试验的安全性结果与先前在2b期试验中观察到的结果一致，没有严重的不良事件被认为与ibalizumab单抗相关。
Theratechnologies的高级副总裁兼首席医疗官Christian Marsolais博士说道：“感染了HIV-1的多药耐药患者，迫切需要一种具有新作用机制的药物。这些结果支持向FDA提交生物制品许可证申请（BLA）。如果获得FDA批准，ibalizumab将是第一个抗逆转录病毒治疗方案，这将是在接近10年内获得批准的首个新作用机制。”
同一天，生物制药公司默沙东（Merck）也宣布了一项关键性3期临床试验的优秀结果，评估了一种非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）在研新药doravirine（MK-1439）的功效。该研究达到了主要功效终点：部分参与者在经48周治疗后达到小于50个拷贝/毫升的HIV-1 RNA水平，表明了在治疗HIV-1感染的初治（未经治疗）成年人时，每天一次的doravirine（DOR）对比每日一次的ritonavir-boosted darunavir(DRV+r)的非劣效性，每个方案都与tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine (TDF/FTC)或abacavir/lamivudine (ABC/3TC)一起施用。此外，次要终点显示，与DRV+r治疗组相比，经DOR治疗的患者具有统计学上显著较低的空腹低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。
Doravirine是一种在研NNRTI，由Merck评估用于治疗HIV-1感染。在早期临床研究中，doravirine显示了良好药代动力学（pharmacokinetic）特征，支持每天一次给药且可以或不给予食物的能力。
Doravirine也在一些正在进行的研究中作为具有3TC和TDF（DOR / 3TC / TDF）的固定剂量单片方案进行评价。 第2阶段研究包括对未治疗的受试者的DOR / 3TC / TDF的评估，所述受试者具有对NNRTI的传播抗性和由于不耐受而从依法韦仑转换的人。 第三阶段研究包括DRIVE-AHEAD，一项在治疗初始参与者中比较DOR / 3TC / TDF与依法韦仑/ FTC / TDF的试验，以及DRIVE-SHIFT，一项评估在目前病毒学方面的人转换为DOR / 3TC / 抑制另一种抗逆转录病毒疗法。
▲托马斯·杰弗逊大学传染病教授Kathleen Squires博士（图片来源：NewsWorks）
托马斯·杰弗逊大学（Thomas Jefferson University）传染病教授Kathleen Squires博士说：“提高对HIV病毒生物学的了解和从目前治疗中获得的临床证据正在推动HIV病毒感染的管理。这项研究的结果提供了doravirine作为治疗初治HIV-1患者的潜在治疗选择的有效性和安全性的可靠证据。
在DRIVE-FORWARD试验中，经48周的治疗后，每日一次DOR（100mg）或每日一次DRV+r（分别为800mg和100mg）治疗后，参与者达到小于50个拷贝/毫升HIV-1 RNA水平的比例分别为83.8％（321/383）和79.9％（306/383）；治疗差异（95％置信区间）为3.9 [-1.6,9.4]。对于DOR和DRV+r治疗组，来自基线的平均CD4+ T细胞计数的增加是相似的：分别为193和186个细胞/立方毫米。
默沙东研究实验室负责临床研究副总裁George Hanna博士说道：“默沙东在三十年来一直处于HIV病毒研究的前沿。我们对这些结果感到鼓舞，这些结果为doravirine的疗效和安全性提供了额外的见解。”
参考资料：
[1] Merck & Co. (MRK)’s Doravirine, An Investigational Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI) For The Treatment Of HIV-1 Infection, Met Primary Efficacy Endpoint In Pivotal Phase III Trial
[1] Theratechnologies (TH.TO) Announces New Data From The Pivotal Phase III Trial Of HIV Monoclonal Antibody And Long-Acting Investigational Antiretroviral Ibalizumab
[3] 台湾中裕新药1.2亿美元新合作，突破性新药ibalizumab离病患更近一步
[4] 速递 | 中裕新药艾滋病抗体药物III期临床表现优异
