（一）
世界上第一个针对癌细胞基因突变的靶向药物是啥？
2001年上市的格列卫。
目前长期疗效最好的靶向药物是啥？
还是2001年上市的格列卫。
它针对的是白血病特有的BCR-ABL融合突变基因。单凭这一个药，就让慢粒白血病患者五年存活率从30%一跃到了90%。
不仅如此，长期跟踪结果显示，如果用药2年后癌细胞检测不到的话，患者8年生存率高达95.2%，和普通人群无统计学差异，死亡的4.8%里多数为意外，和癌症无关。
所以，格列卫是当之无愧的“神药”。
但回头来看，这其实非常奇怪！因为几乎其它所有的靶向药物，都面临一个巨大挑战：耐药性。
肺癌里的EGFR靶向药物，ALK靶向药物，黑色素瘤的BRAF靶向药物，通常一开始疗效都非常好，但几乎无一例外会出现抗药性：由于肿瘤出现新的突变，靶向药物失效。因此，通常单凭一个靶向药物，很少能让患者长期生存。
格列卫例外。
虽然也有患者对格列卫产生耐药性，但相对别的靶向药物比例低很多。大量患者仅仅依靠这一种靶向药物，就把癌症变成了慢性病。
为什么呢？
（二）
格列卫上市后，还有很多科学家在继续研究它，但其中两个研究结果，让大家很迷茫。
结果1：格列卫其实无法杀死所有BCR-ABL突变白血病细胞。有些癌细胞对格列卫不敏感。
结果2：有些患者使用格列卫一段时间后，由于种种原因停药。但这些患者仍有很大比例长期存活，癌症不复发。
1和2放在一起，非常不合理。如果格列卫不能杀死所有癌细胞，那么停药后肯定会复发。除非人体内有什么玩意儿在停药后还能继续杀伤癌细胞？
后续的两类研究提供了线索：
结果3：使用过格列卫后，患者体内针对癌细胞的免疫细胞数量大大增加。
结果4：在老鼠模型中，如果剔除免疫细胞，格列卫疗效大打折扣，癌症复发频繁，无法长期存活。
3和4放在一起，得出了一个意外，但非常重要的结论：
格列卫能激活免疫系统对抗癌细胞！
这绝对是无心插柳。
研发格列卫的时候大家一心只想把癌细胞弄死，没人关心免疫系统。这个药上市产生特别好的疗效，大家理所应当认为主要因为药物能很好地抑制BCR-ABL突变基因，从而彻底杀死白血病细胞。
但显然，除了能特异杀死大量癌细胞以外，格列卫还能同时激活对抗癌细胞的免疫系统。
靶向+免疫，双剑合璧，所以格列卫才成为了“神药”。
当然，格列卫耐药比例远低于其它靶向药物，其中的原因很可能不止一个，包括血液中药物分布更均匀，慢粒癌细胞生长比较缓慢，癌细胞本身的异质性更低，等等。但免疫细胞能干掉残余癌细胞，肯定是阻止癌症复发，让患者长期生存的最大功臣之一。
人类开发出来的第一个针对癌细胞突变的靶向药物，居然意外也是个免疫药物。
瞎猫撞上死耗子。但无所谓，因为某四川的前辈说过：不管黑猫白猫，抓住老鼠就是好猫。
药嘛，好用就行。
（三）
格列卫的故事并不是个案，随着对癌症和免疫系统关系的研究越来越多，我们发现不少靶向药物其实也能影响免疫系统，也是免疫药物！
不信咱们再来看另一个例子。
黑色素瘤，有很多由于BRAF基因突变导致，因此药厂开发了针对BRAF突变的靶向药物，目前上市的有俩，Zelboraf和Tafinlar。
这俩BRAF靶向药物效果都不错，把患者2年生存率从15%提高到了38%。和格列卫故事类似，大家都以为这俩药物作用机理就是抑制突变的BRAF基因，杀死癌细胞。但某一天，几个科学家灵光一现，说咱们看看用药前后，肿瘤里的免疫细胞情况吧？
结果他们被震惊了！
大家可以明显看到，用药前，黑色素瘤里主要是癌细胞（一个蓝色小点就是一个癌细胞），少数免疫细胞（棕色）或许有心杀敌，但力量对比悬殊，显然力不从心。但使用BRAF靶向药物后，大量免疫细胞进入肿瘤，包围癌细胞，准备作战。
因此，BRAF靶向药物，除了直接杀死黑色素瘤细胞，还能发出信号，召唤免疫细胞进入肿瘤。
这其中的原理到目前还不是完全清楚，但毫无疑问，和格列卫一样，这个靶向药物，也同时是免疫药物。同样是无心插柳，同样是瞎猫撞上死耗子。
但还是无所谓，因为某四川的前辈说过：不管黑猫白猫，抓住老鼠就是好猫。
药嘛，好用就行。
（四）
故事到这里并没有结束，由于这个研究，大家后来陆续发现有其它靶向药物也有类似功能，能把免疫细胞引入肿瘤。这类靶向药物可以称为“促免疫型靶向药物”。
但遗憾的是，单靠吸引免疫细胞进入肿瘤还不够，很多免疫细胞进入肿瘤后，马上进入“吃瓜群众”模式，只围观，不杀敌。其中一个重要原因是癌细胞已经进化出了“免疫抑制”功能，会伪装，告诉免疫细胞“兄弟，自己人，别K我”。
遇到这种骗子，咋办？
别着急，最近出现的新型免疫药物，比如PD1（或PD-L1）抑制剂，其作用就是揭开癌细胞伪装，让免疫细胞开始攻击。
理论上，“促免疫型靶向药物联合免疫疗法”的混合疗法效果应该不错。前者把免疫细胞引入肿瘤，后者让免疫细胞开始攻击。
这幅画面，想想就让人觉得兴奋。
最近，结直肠癌中首先出现了成功的苗头， 在一个小型1期临床试验中（编号NCT01988896），患者使用“促免疫型靶向药物Cobimetinib”联合“PD-L1抑制剂 Atezolizumab”的混合疗法后，实现了17%肿瘤缩小率，和39%疾病控制率（缩小+稳定）。
这个结果非常让人兴奋，因为历史结果显示，参与这个临床试验的这些患者，如果单用免疫疗法，肿瘤缩小的几率几乎为0。而现在，促免疫型靶向药物，让他们开始响应免疫疗法。
理论上，所有促免疫性靶向药物，都能对免疫疗法产生不同程度的积极推动作用，两种药物联合使用，效果可能很不错。很期待大规模临床试验来证明这样的猜想。
要说明的是，并不是所有靶向药物都能激活免疫系统，甚至有些明显是抑制免疫反应的。现在，研究各个靶向药物对免疫系统的影响是最热门的研究方向之一。
（五）
“促免疫型靶向药物”和“免疫疗法“联合使用有双重意义。一方面，利用免疫疗法来降低靶向药物耐药的可能，另一方面，利用靶向药物来增强免疫疗法的效果。
不管靶向药物，还是免疫药物，有效的就是好药，但我们真正寻找的，是最好的混合疗法。
就像虽然黑猫，白猫，抓住老鼠就是好猫，但我们最喜欢的其实还是那个胖乎乎的黑白混合猫！
努力吧，各位！
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本文首发于微信公众号“菠萝因子”。
健康君编辑 | miffyyz
参考文献
1：Immunological off-target effects of imatinib. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Jul;13(7):431-46.
2：Imatinib potentiates antitumor T cell responses in gastrointestinal stromal tumor through the inhibition of Ido. Nat Med. 2011 Aug 28;17(9):1094-100.
3：Multicenter Independent Assessment of Outcomes in Chronic Myeloid Leukemia Patients Treated With Imatinib. J Natl Cancer Inst. 2011 Apr 6;103(7):553-61.
4：BRAF Inhibition Is Associated with Enhanced Melanoma Antigen Expression and a More Favorable Tumor Microenvironment in Patients with Metastatic Melanoma. Clin Cancer Res. 2013 Mar 1;19(5):1225-31.
5：Clinical activity and safety of cobimetinib (cobi) and atezolizumab in colorectal cancer (CRC). 2016 ASCO Annual Meeting
6：Targeted Therapy and Checkpoint Immunotherapy Combinations for the Treatment of Cancer. Trends Immunol. 2016 Jul;37(7):462-76.
封面和文内图片来自作者编译。
