两年前，刚从美国回来的生物医学博士许明炎应该不会想到，回国首次创业就一脚踏进了当下最受资本青睐的赛道——液体活检，更不会想到在自己创办的海普洛斯两周年庆时，公司会搬进3000平方米的豪华办公室。
海普洛斯成立两年，就获得两轮投资6000万元，员工达到130人，这种发展速度也是国内液态活检公司发展迅猛的缩影。就在今年9月，同样做液体活检的吉因加宣布拿到了该领域迄今金额最大的A轮融资2亿元，由华大基因领投，火山石投资和松禾资本等共同投资。
当下，国内知名的生物医药领域的资本都在争先恐后寻找液态活检的标的，抢占目前基因检测医疗应用中最热门的赛道。今天，“基因涛略”就来讲一讲，液态活检技术目前发展如何，何以会成为资本新宠?
剑指未来千亿市场
液体活检的赛道依托的是庞大的肿瘤市场。近年来，肝癌、肺癌、乳腺癌等癌症的患病率在中国逐年增加，推动了肿瘤癌症诊断的市场扩大。数据显示，中国每年有430万例肿瘤癌症新增病人，死亡人数高达280万。
一个严峻的事实是，我国肿瘤患者5年生存率大约在30%左右，比美国低很多。中国工程院院士、抗癌协会副理事长程书钧表示，我国肿瘤治疗的病人中晚期患者居多，早期病人比例少，治疗效果当然差，美国肿瘤5年生存率大约在60%到70%。
要想治疗效果好，就要早发现，早治疗，好的诊断方法就显得非常重要。按照检测样本不同，肿瘤分子诊断分为传统的“组织活检”和新型的“液体活检”。
组织活检，就是需要通过手术或者穿刺获取肿瘤最有代表性部位的组织作为检测样本，这种获取组织样本的方法给患者带来很大痛苦，有些患者的情况已经不适合组织活检，有些肿瘤在受到手术扰动后，存在加速转移的风险。取样不易，也导致不能多次取样进行动态检测。
在这样的背景下，液体活检的出现让市场看到了曙光。液体活检通过抽取患者血液，以血液中循环肿瘤细胞(CTCs)或循环肿瘤DNA(ctDNA)为样本的无创检测技术(广义还包括尿液、脑脊液等，对游离RNA以及外泌体的检测)。
肿瘤细胞凋亡/坏死后释放到血液中的游离DNA片段，被称为ctDNA，通过基因测序来检测ctDNA进行肿瘤的靶向用药检测、疗效监测、耐药突变检测。
此前，基因测序在临床领域的应用从无创产前基因检测开始，从2011年到现在，国内已有200多万孕妇接受了无创产前基因检测来预防出生缺陷。
不过，无创产前基因检测只是拉开了基因测序在医疗市场应用的序幕，受出生率下降的限制，市场容量是一定的。所以，各家基因检测公司都在开拓新的临床应用产品，肿瘤被认为是市场中最大的一块。
可以说，国内龙头基因检测公司都在布局肿瘤液态活检，包括华大基因、贝瑞和康等公司。华大基因近期向吉因加投入巨资也不足为奇，吉因加创始人易鑫曾在华大基因负责肿瘤产品线相关工作。
未来，液态活检的市场前景可观。今年8月，FMI发布了《全球业态活检市场报告》，报告指出，未来十年，液态活检市场预计以21.7%的年复合率增长，至2026年底整个市场将达到289.37亿美元。
据不完全统计，国内涉及液态活检的基因检测公司有五六十家，分布在北京、上海、广州、深圳以及杭州等城市，其中大多数公司是创业公司，早已被具有敏锐嗅觉的资本追捧，有些公司估值已经到了10亿以上。
以海普洛斯为例，2014年9月，刚刚成立的海普洛斯就获得磐谷创投的1000万投资，今年上半年，又获得软银中国等机构的5000万A轮融资。
目前看来，液体活检主要应用在于临床患者。
比如一个被确诊的肿瘤患者，在没有基因检测之前并不知道哪些药物可能有效，只有患者试用无效后再换药，这样耽误了癌症患者宝贵的治疗时间。现在，在应用了液体活检的医院，患者可以通过一管血的检测，进行用药指导，确定最适合的肿瘤靶向药。同时，还可以进行耐药追踪，在治疗中，病人一旦耐药，肿瘤又会复发，可以通过液体活检继续指导患者换第二代靶向药进行治疗和控制。
贝瑞和康肿瘤事业部总经理王帘读表示，由于血液中ctDNA只占总cfDNA含量的很小一部分(通常小于1%)，且它们的绝对含量也相对较低;同时，血浆中的游离DNA以随机片段化的形式存在，因此需要检测方法具有较高的特异性和灵敏度，同时还要能够进行准确定量。
包括许明炎在内的创业者们想使液体活检达到的效果是，不仅可以对癌症患者进行用药指导，还能在健康和亚健康人群里实现癌症的早期筛查。
元码基因CEO田埂说，完美的液体活检是什么样的?是要通过一管血，找到肿瘤细胞，还能确定肿瘤的分期情况，确定来源于哪个部位，未来是否会存在转移。
如果技术能够实现对健康人群的早癌筛查，那么液体活检的市场前景将相当可观，但这一目标的实现需要大量的数据监测做支撑。
在癌症早诊的赛道上，有很多公司在为提高技术灵敏度而努力。海普洛斯正在实施“万人癌症基因测序计划”，和深圳市人民医院合作收集从肿瘤高危人群到肿瘤一、二、三、四期患者的样本进行检测，以确定基因在病情发展中的变化情况，其目标是建立一个多维动态的数据库，为未来液体活检应用到健康人群早筛做技术准备。“所以，我对于目前就声称可以做癌症早筛的公司，持保留态度。”许明炎对第一财经记者说。
刚刚获得A轮2亿元融资的吉因加也启动了cfDNA基线计划以及健康人群的基线计划，建立中国人肿瘤基线数据库，粗略估计这一项目花费超过亿元。
国际上也有一些公司在做肿瘤基因的基础研究，美国GRAIL公司募集了2亿美元进行肿瘤的“基线计划”，他们声称要测504个基因， 7000+肿瘤患者，包括14种高发/高致死率实体瘤，以及3000+无肿瘤人群进行对照，这是一个庞大的工程，GRAIL公司设置的日程表是在2020年以前完成这一计划。
田埂认为，这是一个庞大的工程，一万人的志愿者收集，14种肿瘤鉴定本身就是不小的工程，每个人将会产生100G的数据，如何去处理这些数据，两亿美元也不够花，可能要更多的钱才能做完。
上游的科学发现成为液体活检技术推广的瓶颈，田埂说，肿瘤的早筛和早诊，以及肿瘤用药指导变成大众的筛查项目，都有赖于基础研究的发展。
同时，对于中国的肿瘤测序行业来说，美国illumina公司对上游测序仪的控制也成为行业发展的瓶颈。硬件受制于人，整个行业也会受制于美国公司。业内人士认为，尽管华大基因自主研发的测序仪已经开始量产，想要在市场拥有更多占有率以及和illumina抗衡仍需要时间。
以上因素决定，液体活检仍处于发展的早期阶段，行业内的公司也鱼龙混杂。一些公司没有实验室和样本量，但因为拥有一定的渠道拓展能力，以代理方式出现，有些声称可以提供早癌筛查来获得高净值人群的购买，有些打着肿瘤基因检测的旗号获得政府补贴。
液体活检的真正发展需要进入临床应用，这就需要获得临床医生的认可。但是目前来看，没有任何一家肿瘤基因测序的产品拿到了监管许可证，行业真正的风险在于，监管之手可以随时关停整个行业，就像2014年对无创产前基因检测产品的暂停一样。
不过，虽然存在诸多不确定因素，但是未来存在的庞大的肿瘤消费市场，给液体活检的发展带来巨大想象空间，当下正是资本进行布局的时候。
“随着液体活检技术逐渐推广，临床认可度越来越高，迟早被体制认可的。需要各界一起努力，三到五年在政策上规范起来。”田埂说。
