田埂（清华大学医学院）
继两年前因癌症基因检测结果呈阳性而预防性切除乳腺之后，美国著名女影星安吉丽娜•朱莉前不久宣布，她又切除了自己已发生病变的卵巢。由此，人们再次将视线投向女性遗传性癌症的两个基因——BRCA1和BRCA2。
恰在此时，美国医学会杂志（JAMA）4月7日在线发布了迄今为止样本量最大的一项流行病学调查结果——“国际BRCA基因调查协作组（CIMBA）”和来自世界各地多个研究中心的合作者，对19581位（其中包括392名亚洲人）BRCA1基因突变携带者，以及11900位（其中包括404名亚洲人）BRCA2基因突变携带者的流行病学调查数据。
这些数据，能够帮助人们更好地认识那两个著名的、让女性谈之色变的“杀手基因”——BRCA基因突变。
BRCA基因及其突变的发现
BRCA基因是“肿瘤抑制基因”，在哺乳动物中普遍存在。BRCA蛋白通常在乳腺或其它组织中表达，在其表达的组织中负责DNA的修复，以及破坏那些DNA无法修复的细胞。
通过参与一种被称为“染色体损伤修复”的重要的生物过程，也就是“无错的双链DNA损伤修复”，BRCA基因发挥其功能并且此过程中起到重要作用。一旦BRCA基因功能被突变所破坏，那么损伤的DNA将得不到合适的修复，从而容易发生乳腺癌。
可以说，BRCA基因突变的发现过程是一场不折不扣的竞争。
最早关于BRCA1基因突变的描述是由来自加州大学的女性遗传学家Mary-Claire King于1990年在《科学》杂志发表的。该研究从23个白人家族聚集性乳腺癌大家系的146例乳腺癌患者中，定位了位于17号染色体长臂上的2区1带的区域，该区域与家族聚集性乳腺癌有很强的相关性。
BRCA1的发现者Mary-Claire King 图片来源：www.npr.org
1993年，英国科学家Doug Easton对214个乳腺癌家系进行了研究，其中包括57个乳腺癌和卵巢癌并发家系，进一步确认了BRCA1基因更精确的位置，以及该基因与乳腺癌和卵巢癌的关系。同年8月，英国科学家Bruce Ponder将BRCA1基因定位在小于1厘摩（编者注：厘摩是遗传连锁中的距离单位，1厘摩平均相当于100万个碱基对）的一个区域内，这个区域大约包括20个基因。
1994年，美国科学家、基因技术公司Myriad Genetics的创始人Mark Skolnick在《科学》杂志发表文章，宣布克隆出了BRCA1基因，同时为BRCA1的DNA序列申请专利并获得了授权。在同一期《科学》杂志上，英国科学家Futreal等发表文章指出，虽然BRCA1很重要，但是也只能解释10%的乳腺癌和低于8%的卵巢癌，有更多对这两种癌症负责的基因还有待发现。
随后，现任英国最大基因组研究中心桑格研究院（Sanger Institute）主任的Michael Stratton，1994年在《科学》杂志发表论文称，通过对15个早发型乳腺癌、男性乳腺癌和卵巢癌家系的研究，发现了位于13号染色体上的BRCA2基因突变如同BRCA1一样，在乳腺癌家系中聚集。然而当时的研究，并没有显示BRCA2基因突变跟卵巢癌有相关性。1995年，Michael Stratton在《自然》杂志发表文章，精确定位了BRCA2基因，成为发现BRCA2基因突变这场科研竞争中最后的赢家。同年，Mark Skolnick拿到BRCA2基因全长DNA序列并申请了专利。
BRCA2的发现者Michael Stratton 图片来源：www.sanger.ac.uk
BRCA基因突变的研究新进展
JAMA最新发表的文章，支持此前研究认为“BRCA1第11号外显子以后的突变，对卵巢癌的影响不及之前突变的影响大”这一结论。相对于乳腺癌，在BRCA1/2基因11号外显子的突变，与卵巢癌的风险关系要更加密切。
从JAMA公布的结果来看，BRCA1基因突变的携带者中，46%被单独诊断出乳腺癌，12%诊断出卵巢癌，5%则是二者并发；有超过三分之一的BRCA1基因突变的携带者，并未患有以上两种癌症。BRCA2基因突变的携带者中,52%被单独诊断出乳腺癌，6%被诊断出卵巢癌，2%则是二者并发；40%的BRCA2基因突变携带者并未患有以上两种癌症。
研究者还发现，一些突变在基因序列上的结构位置与癌症的发生更加相关，并分析出了BRCA1中3个与乳腺癌相关的突变簇，以及1个与卵巢癌相关的突变簇。
研究发现，BRCA1突变携带者在70岁发展为乳腺癌的几率是59%，除此还发现了一些患肿瘤风险增加的突变，比如非同义突变、与德系犹太人相关的始祖突变等。相较其它突变，这些始祖突变携带者中患有卵巢癌的几率更低。
BRCA基因检测与专利争议
上文提到的Myriad Genetics公司成立于1994年，由克隆出BRCA1/2的Mark Skolnick发起成立。由于拥有BRCA基因专利，该公司为希望进行BRCA基因检测的人们提供检测服务。2012年，Myriad Genetics拥有员工1200人，并且有5亿美金的年销售额。有关安吉丽娜•朱莉进行基因检测的新闻中，很多传言都指向这家公司。
Myriad Genetics除了提供检测服务以外，还向其它希望从事BRCA基因检测的公司或进行商业服务的实验室提供专利授权，并收取高昂的专利费。这也导致了美国专利诉讼史上的一起著名事件，即美国分子病理协会（Association for Molecular Pathology）诉讼Myriad Genetics基因专利无效，该事件也对基因专利产生了深远影响。
这次诉讼可谓一波三折，诉讼最初由纽约南部地方法院予以受理，判决为专利不予支持。随后，Myriad Genetics公司上诉至联邦巡回法院。联邦巡回法院推翻了地方法院的部分裁定，支持“非自然界存在的DNA序列可以被授予专利，诊断方法不能予以专利但药物筛选则可以授予”的说法。判决后，原告继续上诉至最高法院。最高法院调阅了卷宗，并要求联邦巡回法院重审，联邦巡回法院重审维持原判。
于是，2012年9月25日，美国公民自由联盟和公共专利基金会递交了一份请愿书给美国最高法院，要求联邦巡回法院第二轮重审此案。2012年11月30日，最高法院同意审理原告上诉请求。2013年6月13日，最高法院决定，废除“主张从自然界分离的基因可以授予专利”的说法。法院认为，仅仅是分离自然界存在的基因，是不具有专利性的。Myriad Genetics也因此蒙受巨大的经济损失。
在这场有关“基因是否可以申请专利”的激战中，基因专利的支持者认为，专利可以保护生物公司的研发投资得到回报，在不触及生物安全的前提下，将鼓励创新和研究。反对者则认为，自然界存在的基因不应该被专利化，这将阻止人们进行基于基因检测的许多研究，包括癌症研究。
我们需要检测和预防性切除吗？
一项针对韩国的173 名乳腺癌高危病人和109 名随机病人的研究结果发现，在12.7% 的高危病人中发现有BRCA 突变，而在随机病人中仅有2.8%被发现。这提示了BRCA突变在韩国人中应该被视为高风险因素。来自日本的几组研究则提示，BRCA2突变在日本乳腺癌患者中更为普遍。除此，来自新加坡华人和台湾地区的研究数据，也支持在乳腺癌患者中BRCA突变频率高于随机人群的结论。
除此，一项针对中国香港的226名高危乳腺癌患者（84%病例来自广东省）的研究表明，其中有12.4%的患者是BRCA突变携带者。与BRCA突变相关的乳腺癌，在中国人人群中与家族病史、不良病史和预后特症相关，从流行病学角度来看，亚洲人BRCA2突变的发生率较白种人更高，且三阴性乳腺癌的发病率也相对较高。前文所说JAMA的文章，其中所使用的样本也是来自香港。
我国女性是否有必要选择进行BRCA基因突变检测？如果检测结果为阳性，是否应该像安吉丽娜•朱莉一样进行预防性切除手术？
按照亚洲各国包括中国在内的研究结论（虽然笔者认为这些研究大部分还不够系统），对于有家族性聚集的乳腺癌和卵巢癌倾向的人群而言，建议进行BRCA基因突变检测。而对于BRCA基因检测出突变的人群，包括男性，笔者建议做更多的家系疾病风险分析，综合考虑年龄和其它可能的致病环境因素，然后再决定是否需要进行预防性切除。
有研究表明，BRCA突变携带者对激素的摄入将加速癌症的发生，这也是很多要进行激素治疗的BRCA突变携带者，会选择预防性切除的原因。2011年的一项研究表明，如果移除卵巢，则这种激素摄入将不再有明显的伤害。从这些研究结果来看，对于女性BRCA突变携带者来说，如果有保护乳房和卵巢需求，就要尽量减少服用激素的可能性。
基因与健康的关系正在被研究者一步步揭示出来，相信通过科学家和医疗工作者的努力，人们终有一天会克服癌症。对于普通人而言，基因和健康的相关知识是能“拯救生命”的知识，了解得越多，自己的获益也就越大。
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