蒂莫西•雷•布朗
2014年9月25日在《PLOS Pathogens》发表的一项研究,报道了一种新的灵长类动物模型来检测可能治愈艾滋病的治疗方法,并解答了“柏林病人”所提出的一些问题。
“柏林病人”蒂莫西•雷•布朗是一名美国白血病患者,并同时患有艾滋病。2007年他来到柏林找到了胡特医生,当时布朗的状态非常不好,病情正在恶化,几乎已经到了死亡的边缘。随即胡特做出一个决定:进行骨髓移植,先治白血病。结果却出人意料,经过3年来的临床观察,这次移植同时治愈了布朗的艾滋病。原来骨髓捐献者的配型不仅非常吻合,而且骨髓中还有一种能天然抵御艾滋病病毒的变异基因。据以往研究发现,这种变异基因只在少数北欧人体内存在。
布朗接受辐照后进行了骨髓移植,其骨髓捐献者携带一个基因变异,这个变异会让人体内CD4细胞里面缺少CCR5的受体,缺失宿主就不会感染HIV,也会使他们体内的CD4细胞对艾滋病病毒具有高抗性。
有几个因素有助于HIV/AIDS患者的治疗:(1)辐照后的血细胞和免疫细胞消融,可杀死所有或许多未被抗逆转录病毒治疗(ART)消除的病毒贮主细胞;(2)捐献者细胞中的CCR5缺失突变,可保护他们及其后代免于HIV感染;(3)发生“移植物抗宿主”反应,在那里移植的细胞及其后代,将宿主细胞确定为外源的和攻击性的,并消除辐照后幸存的HIV阳性贮主细胞。
来自美国埃默里大学的Guido Silvestri及其同事,研究了辐照对消除HIV感染贮主细胞所造成的影响。科学家们利用感染猿猴免疫缺陷病毒(SIV,HIV的一个近缘种,可感染灵长类动物并引起类似于AIDS的疾病)的恒河猴(rhesus macaques)作为动物模型。总共使用了6只猕猴(其中3只作为对照,没有接受移植),他们首次将造血干细胞移植到感染嵌合猴/人类免疫缺陷病毒(SHIV)的恒河猴体内,并对其进行ART治疗。
在感染SHIV之前,研究人员采集了3只猕猴的造血干细胞。他们也对猕猴进行了ART治疗,以降低病毒载量和模拟人类HIV感染患者接受ART治疗的情境。然后,他们将已经收集造血干细胞的三只猕猴,暴露于高剂量的辐射中。这杀死了它们大多现有的血液细胞和免疫细胞,包括94%到99%的血液CDT4-T细胞——HIV感染的主要靶标。辐照后,移植每只猕猴自己的脱毒造血干细胞。后者可以再生血液和免疫细胞,在3到6周时间内对所有3只猕猴都进行相同的程序。因为移植细胞不是来自于不同的供体,不会发生移植抗宿主疾病,也没有观察到。
之后,科学家在6只猕猴中停止了ART治疗。正如预期的那样,在对照动物中,病毒迅速反弹。在3只接受移植的动物中,有两只也表现出了快速反弹。第三只猕猴,停止ART治疗后两周出现了肾衰竭,进行了安乐死。当时它血液中仍然没有检测到的病毒水平,但是验尸分析表明,许多组织中有低水平的病毒DNA,从而认为3只猕猴都没有被治愈。
研究人员承认,该研究有一些局限性,包括猕猴的数目较小,在辐照和移植之前的ART治疗时间短。然而,他们说,这项研究支持“骨髓全身照射可以导致血液细胞中病毒贮主的显著下降,即使它不足以消除所有的贮主”这一假设。这些研究结果表明,对于柏林病人的治愈来说,使用CCR5突变供体和/或存在移植物抗宿主疾病,起到了非常重要的作用。
这项概念验证研究首次表明,在ART治疗的SIV感染恒河猴中,进行全身辐照和造血干细胞移植是可行的,研究人员希望,使用这一模型的进一步研究,将提供治疗人类HIV感染需求的关键信息。