下面是我投资的一些基本理念：
1、一个亿是我的全部身家（不是拿来玩玩的），要求在可能情况下获得最高且最保险的回报。
2、回报周期不超过5年。
3、在从事20年的新药研发以后终于觉悟到，必须尽可能从事下游也就是接近钱或直接能产生钱—产品的项目。当然，最下游项目的是玩股票，不过这不是我的强项。我说的“做什么”不包括炒股。
4、钓鱼应多看看鱼多的池塘，但这些池塘边上垂钓的人相对也更多，竞争也更激烈。
5、风险分配大概比例是50%保底，50%允许投资风险系数较高的项目。
6、制药工业将继续分化，商业投资必须选择自己擅长的模式和疾病领域。记住，那些似懂非懂、莫测高深的领域常常是“雷区”。
（一） 投资领域：医药工业依然是首选
我们在上一篇详细讨论过，自2006年以来中国医药市场持续保持高速增长，包括小分子化学药和生物制剂在内的七大类医疗用品的销售额总和在2011年之前的复合年增长率高达25%。即使自2012年以后增长放缓，年增长率和前一年同期相比也高达20.27%和17.91%。销售利润率在2011年之前的平均增幅高达36.7%。2011年及2012年也分别增长了20.55%和17.04%。8月7日国家卫生计生委也指出，近5年来我国医药工业产值的平均增幅为20.1%，居全国工业之首。这样的持续大幅度增长可能主要是由于经济发展后药品消费人群的扩大。虽然人口老龄化会维持甚至继续扩大药品市场，但随着人民生活水平的进一步提高，高端药品市场的产出才是以后药品市场增长的主要驱动力。随着恒瑞、华海等一批创新型制药企业的出现，代表中国医药工业转型、升级取得初步成功，为进一步的新药开发奠定基础。中科院上海药物所等8家药物安全评价技术平台获得国际经合组织等国际认证。国家化合物样本库存总量达到173万个，这些基本设施也为新药开发提供了技术支持。尤其是国家对医药工业的持续投入进一步巩固医药工业发展的良性循环。除此之外，中国已经是世界第二大经济体，医疗健康产业总值达到900亿美元。但是我国的医疗健康支出只占国民生产总值的5%，低于发达国家的15%水平，所以中国医疗市场在未来依然有持续增长的空间。中国有望成为和欧美、日本一样成为首创和高附加值新药的一个主要市场。正因为此，在过去一年里PE/VC对医疗健康业的投资热情进一步高涨，2013年共投资了210家医疗健康企业，投资总额达19.9亿美元，为近5年新高。医疗健康和移动互联网是当下投资界的两大热点。
那么下一个问题投资医药工业的哪一个板块呢？创新药开发无疑是未来医药工业发展的原动力。但是投资医药行业1亿元只能算是小本经营，不可能胸怀大志以发展医药工业为己任，在获得第一桶金之前还是以回报作为投资的主要目标。然而很多人对投资新药开发回报的看法不一，绝大多数业界同行同意投资新药研发的回报在过去十年有直线下滑的趋势。赛诺菲的研发总监粗略估计新药研发的平均回报是1块钱进去，7毛5出来，也就是说投资新药开发总体上是一个赔本的买卖。当然新药开发对赛诺菲、阿斯利康来说是亏本的，并不是表明象基因泰克、吉利德科学、塞尔基因等其它企业也是如此。相反，这些明星药企能持续地抛出象Kadcyla、Sovaldi、Abraxane这样的“重磅炸弹”，通过开发优质的新药产品获得高额商业回报。当然高回报通常和高风险并存。因为人类生物系统太复杂，而我们对疾病发生机制的理解又太肤浅，直接导致发现少数革命性药物的同时常常伴随大量的失败。所以我们必须根据现有知识，在最大可能的范围内回避任何有可能回避的风险，把“雷区”留给更具冒险精神的企业。
另一方面，包括美国在内的许多国家的医疗支出可能已经达到最高容量，政府、保险公司和社会保障机构等支付部门已经不堪重负，无法承受更多支出。也就是说医药工业的总值可能在今后较长的一段时间内保持恒定，甚至萎缩，但市场份额会进一步分化、再分配。那些象吉利德科学Sovaldi一样的优质产品将获得市场的定价权，占有绝对市场份额。比如三年前一度被评为最成功上市的同类产品Vertex的Incivek已经变成昨日黄花，从上市伊始迅速成为10亿美元的重磅炸弹跌到今年上半年的销售额只有区区1320万美元。Vertex在8月11宣布停止生产和销售Incivek。也就是说将来社会有限的医疗预算会进一步被那些真正有价值的药品所瓜分。而一些价值平庸的“鸡肋药品”即使能上市，也会被逐渐淘汰。高品质/高药价的支付模式加上医疗花费总量相对恒定的现实，进一步要求新药开发的创新性。所以一个药企要想不被整个制药工业抛弃，必须在一定程度上持续参与新药，尤其是革命性药物的研发。
第三个问题就是如何降低参与革命性新药研发的风险。我们之前已经探讨过，颠覆性产品必须和现在所有的治疗手段都非常不同，不仅这个作用机理没有上市产品、这条生物调控通路也没有任何一个调控蛋白有上市药物，甚至整个治疗理念都应该是新颖的。反过来就是说不具备这些革命性产品具体特征的新药开发同样不值得冒相应的风险，这样在一定程度上剔除了革命性产品开发的一部分风险。另外，因为开发颠覆性药物具有太多不确定因素，只有巨大的投资通常才能快速扫清所有技术路障，找到审批途径，大规模向医生和病人推广相关知识，形成新兴市场。现在的资本市场和大药厂都在全力寻找优质项目，所以无论上市和收购都可以带来高额回报。作为小投资最初只能希望参与这类产品的开发，而不是希望独自完成概念性的验证，一口吃了个胖子。
第四，投资颠覆性药物的开发还要远离“雷区”并避免“饮鸩止渴”。比如美国生物技术公司Targacept在尼古丁受体雷区挣扎多年，毫无斩获。尽管阿尔兹海默尔药物开发的失败率高达99.6%，而依然有个别企业受阿尔兹海默尔千亿市场的诱惑而继续“豪赌”。人们在巨大的潜在回报面前常常失去判断和冷静。大量假阳性临床前数据也会造成化合物很有前景的假象，或者一个鸡肋项目经常因为政治上等多重原因常常被一拖再拖、浪费资源，有损新药开发的整体回报率。所以，承认失败，尤其是便宜的失败也是另一个增加开发革命性药物成功率，提高研发资本使用效率的关键因素。
（二）“技术诚可贵，慧眼价更高”
前面说过革命性新药的开发存在很多未知因素，所以风险很大，但这是在目前的支付环境下制药工业必须承担的风险。而且随着科学的发展和回避风险途径的增加，投资这类新药开发的回报会持续上升。除此之外，在今后的一定时期内一些已经被临床验证过的成熟技术还会持续创造价值，投资这类技术的风险显然要小得多，比如抗体药物偶联物技术，细胞免疫疗法等。但是投资的技术和现有临床标准相比必须具有明显区分。否则也会沦为临床上没有多少附加值的“鸡肋”产品。
另外，很多明星药物在显示超人价值的关键实验之前并无显耀之处，甚至还不如后来临床上的平庸之辈，一些甚至有过险些被遗弃的历史。比如来自Pharmasset的Sovaldi最初只是一个毫不起眼的核苷酸前药，无论是体外抗病毒活性还是成药特征都无过人之处，但其验证性临床实验却一鸣惊人，后来以113亿美元的高价被吉利德科学收购，即使如此，事实证明这是历史上最成功的收购之一。来自Calistoga的idelalisib是选择性的PI3K P110-delta抑制剂，本身并不具备抗癌活性，其疗效来自其改变肿瘤的免疫环境。而且P110-delta在肿瘤细胞中表达正常，也无激活变异。在被吉利德以6亿美元高价收购之前也只有一些早期的临床数据。7月23日，美国FDA批准了idelalisib的三个适应症，和利妥昔单抗（Rituxan）联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。不仅投资公司Frazier Healthcare独具慧眼，在三年内把2600万美元投资增值到6亿美元，买家吉利德科学更是最大的赢家。Puma生物科技的HER2/EGFR双抑制剂Neratinib最初由惠氏发现，后来被Puma以1.87亿美元收购。7月24日，Neratinib在一个乳腺癌的三期临床中显示积极疗效，其股票在几分钟内暴涨3倍。Puma的创始人Alan Auerbach之前曾创建Cougar生物技术公司，且成功开发了abiraterone并以10亿美元卖给了强生。Alan Auerbach因连续两次创业成功已经在中国变成了偶像型人物。
所以在今天的医药市场，无论是开创性的还是已经被临床验证过的技术固然重要，更重要的是能识别这些发明的“慧眼”。以上面的idelalisib为例，最初由Icos生物制药公司发现，但以几乎白给的价格卖给Calistoga（当然其中还有Mike Gallatin的内部关系），Frazier Healthcare投资了2600万美元，3年后以6亿美元卖给吉利德科学。在idelalisib的开发过程中Calistoga的创始人Mike Gallatin固然变成千万富翁，Frazier Healthcare也获得3年超过10倍的增值，最大的赢家当然非吉利德莫属，将来有望每年创造数十亿美元的销售，最惨的是新药的发明者Icos—“完输”。也就是说在今天的新药市场，养马人既辛苦又挣不到钱，只有伯乐才能真正挣到大钱。所以最聪明的投资模式是做伯乐，而不是替别人养马。
（三） 投资分配
开发革命性的新药或技术固然风险卓著，但也可能使你一夜暴富。成熟的技术虽然保险，但和现行金标相比常常缺乏显著的临床区分，市场将成为成功的最大挑战。按照这些理念，我会把一个亿的投资分为两半，一半投资相对保守的业务，而另一半拿来撞大运。也就是在保障投资回报的同时，也给自己创造一夜暴富的机会。保守板块的业务集中在当下最热门的移动医疗领域，但不是开发一种新的移动装置，而是做伯乐，尤其是发现那些其真正价值还没有完全被认可的优秀项目。并且把这些优秀技术重新整合，获得价值的最大化。而另一半再分成5份投资5个创新医药技术或开发划时代的颠覆性药物。以便不错过诸如PD-1抑制剂之类的革命性创新药，广种播收，早期介入这类的新药开发。获取最大的投资附加值。
3．1、智能移动医疗管理：5000万元
无容置疑，诊断、治疗、以及服务的信息化是现代医疗的发展趋势。事实上，国内外很多医院已经开始信息技术建设，提高医院的服务水平与竞争力。全球移动通信系统协会7月14日发布报告，移动医疗市场的总销售额预计至2017年上涨至230亿美元。中国移动医疗市场的规模也将突破百亿元。但是另一方面，这些移动医疗装置的开发又是孤立的，比如单单和糖尿病相关的便携式移动装置就多达1100个，从不同的侧面体现各自独特的医疗健康服务。试想这么多品种，这么多功能一定会使患者眼花缭乱、无所适从。所以我们试图开发的不仅仅是象糖尿病领域的第1101个移动装置，而是根据我们的经验筛选、挑选一批概念和技术新颖，互相之间有可能配套，而且其真正临床价值还没有被认可的移动装置，组装成一种极为方便的整体，做到一机在手万事不愁。我们开发的产品不一定是一个新的移动装置，为方便用户和节约成本，也可以利用用户现有移动装置，比如在常见手机中添加一个芯片并附加一整套管理程序，这些程序能通过“云”模式和蓝牙直接和这些移动健康装置配搭，形成一个管理整体。我们的智能医疗管理系统含有多重“接口”，和多种移动系统配套。
或许有人会问既然这些装置这么有用，而且已经投资了较大资金，为什么还会和我们配套呢？这就象刚才讨论的“千里马常有、伯乐难寻”。首先医疗用品是一种特殊商品，其价值不容易被普通消费者认可，只有高度专业的、有经验的专家才能发现其潜在价值。其次，我们的主要客户不是医生，就是患者。对于医生，医院不仅面临移动信息产品的启动费用、昂贵的后期维护成本，以及信号和条码识别等技术问题，而且这些大量孤立的，多种多样的移动装置也让医院无法选择。医院不可能给所有医生人手配备数十个、上百个移动装置。对于患者，除了成本之外，各种广告满天飞，更无法确定到底选择那些产品才真正达到性价比最高。第三，从开发商角度考虑，根据药源搜集的数据，绝大部分移动健康装置的制造商尽管已经投入较大投资，开发出来新型且具有特定功能的健康医疗产品，但是回报并不理想。当然，其中固然有象Epocrates、ZocDoc、WellDoc公司等已经开发较大市场的成功范例，但更多的是研发耗干了投资，而销售又遥遥无期的起步企业。药源刚刚讨论过“酒香也怕巷子深”，虽然Mannkind开发Afrezza据说花了高达20亿美元，但仅以1.5亿美元的首付和35%的销售分成忍痛割爱和赛诺菲共享。很多移动装置制造商的命运也是这样，要么继续坚守，要么和我们合作做大、做强。当然我们不是赛诺菲，已经拥有现成的胰岛素销售系统，所以我准备把这5000万投资再分成2份，一份用于开发可兼容多种移动装置的系统，另一份用于开拓市场，解决用户的实际问题。
智能健康管理系统主要集中在对象糖尿病、高血脂等常见慢性病的监控。象穿戴式糖尿病的“动态数据监测和采集”设备、WellDoc“糖尿病管理应用”、“疾病预防“、“远程问诊”、“云”处方等手机终端应用、“大数据”为医生提供临床参考信息的“移动临床信息管理”、以及根据地理位置、保险状态及医生专业为患者推荐医生的“导医服务”等技术都是我们重点筛选、评估的项目。商业模式采用“借力打力”，把现有技术形成一个整体实现新的突破本身就是另样的技术革新。
3.2、5个新型的新药研发，每个项目1000万元。
根据以上的投资理念我准备投资两类新药研发：一类是已经在临床上验证过的成熟技术但依然有许多可以改善的空间，进一步的技术改进可以导致明显的临床区分。这类项目可能给人以me-too思路的错觉。虽然下面提到的新技术如ADC和CART已经有了轮廓上的概念验证，但依然有很多问题需要解决。这种平台式新技术的价值和准确临床使用方法需要几代药物的摸索，跟踪这类药物和第三个上市的DPP4抑制剂有本质的区分。另一类是革命性的创新产品。当然后者风险更大，有更多的不确定因素。而且投资额有限，如果投资已有初步临床结果的颠覆性新药研发，所占的股份显然会很小。比如现在一些PD-1/PD-L1的临床开发项目，动辄数亿美元。所以投资的项目必须是早期研发，但和现有金标或同类产品相比已经表现部分指标的改善。而且投资占股不少于20%。下面是值得考虑的一些投资实例：
抗体药物偶联物（ADC）：
抗体药物偶联物（ADC）是一种通过共价键把单克隆抗体或抗体片段与高效抗癌药采用特定的分子结构连接而成的一种生物制剂。ADC结构上包括人源化或全人缘的单克隆抗体或抗体片段（mAb）、高活性细胞毒弹头（Warhead）、以及连接子（Linker）三个部分组成。ADC继承了几乎所有生物抗体药的优点，能针对特定的单一抗原表位具有高度的靶向特异性，而且能根据需要在标靶组织内释放“效应分子”产生附加的疗效。ADC既可以看作是一种理想的前药设计理念，也可以是精确靶向肿瘤的药物输送系统。尽管目前已经有Mylotarg、Adcetris、Kadcyla三个ADC药物获得美国FDA批准上市，Mylotarg虽然因疗效不佳撤市，但Kadcyla已经展现非凡的商业潜力，预计不久的将来会取代Herceptin成为治疗HER2乳腺癌患者的金标。然而ADC新药的开发也有多重挑战：一、目前发现的常见高活性细胞毒素属亲脂性，单克隆抗体在连接多个小分子药物之后开始聚合并沉淀；尤其是连接4个以上细胞毒素的ADC绝大多数以聚合的形式存在，失去了活性。二、单克隆抗体通常半衰期较长，允许每月一次的给药间歇，这样相对方便了患者。但是绝大多数抗体在连接了多个小分子细胞毒素以后在循环系统代谢加剧，使半衰期迅速减小；三、因为连接子在循环系统有不同程度的脱落，而且弹头在抵达癌细胞之后因为细胞膜的离子泵引起小分子对细胞膜的渗透，这样依然造成循环系统暴露不同程度的细胞毒素，导致不良反应。所以，如果有一个早期项目能在较大程度上解决这些问题，且展现后续的商业化能力，笔者认为则是一个不错的投资选择。新型ADC的研发在商业上和通常的me-too类新药不同，既解决一些关键性技术问题也开发不同的患者群，而不象me-too产品必须和原研药竞争。
嵌合抗原受体T细胞（CART）：
肿瘤特异性嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptors-modified T cells， CART）是将识别肿瘤相关抗原的单链抗体（scFv）和T细胞的活化序列在体外进行基因重组，形成重组质粒，在体外通过转染技术，转染经纯化与大规模扩增后的T细胞。CART细胞疗法是继淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、细胞因子诱导的杀伤性细胞（CIK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）之后的第五代过继细胞免疫治疗。2011年8月，以DL Porter为首的研究组在《新英格兰医学杂志》上报道，表达CD19嵌合抗原受体、CD137和CD3-ζ链的CRAT细胞成功治愈了一例复发难治性慢性淋巴瘤患者。自此多例成功的CART疗法被报道，比如今年4月诺华在美国血液病新奥尔良年会上报道，22例骨髓移植和所有标准疗法失败的ALL患者接受了CTL019免疫细胞疗法以后，其中的19位儿童表现完全缓解，占86%。首个接受治疗的儿童患者到目前为止，也就是在接受治疗后20个月以后依然健康，没有检测到血癌细胞的存在。此外，五个接受治疗的成人ALL患者也表现完全缓解。在一个小型成人慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者的实验中，CTL019免疫疗法表现了47%（15名）的应答，其中有近一半（7名）是完全应答。目前，CART疗法被认为是抗癌领域颠覆性的研究进展，是短时期内治愈癌症的希望，也是未来免疫疗法治疗肿瘤的发展方向。
和传统疗法相比CART有许多优势，其中包括（一）CART使用患者自体细胞，降低排异反应风险、（二）鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用、（三）CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围、（四）CART细胞作用过程不受MHC的限制、（五）CART细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。但是现行的CART疗法也存在许多局限性。首先，CART疗法操作上非常复杂，医务人员必须通过采血从患者获得部分T细胞，然后在实验室把识别特定抗原的抗体片段偶联到这些T细胞表面，由此形成含有嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）的免疫细胞。而后再把这些经过激活的细胞输入患者体内。整个疗程常常需要在一个月内多次重复上述步骤。其次，因为CART是定制疗法，不仅治疗成本高，而且任何失误都容易造成包括死亡等重大事故。第三，到目前为止，CART疗法只适用于血癌。第四，CART存在免疫过激引起的发烧等副反应，比如在著名的6岁儿童艾米丽的CART治疗过程中，医生不得不使用了一种类风湿性关节炎药物，阻止免疫系统的强烈反应。所以，如果有替代疗法，很难说服临床医生采用这个有较大安全隐患的治疗方式。
当然正因为这些缺陷才使细胞免疫疗法（CART）依然有许多优化的空间。无论投资者和大药厂都对这个技术充满信心，直接导致从事CART疗法的小公司要么IPO，要么被高价收购。这个领域的佼佼者Juno Therapeutic凭借包括JCAR014、JCRA015和JCAR017等在研管线，在8月5日披露又筹集了1.34亿美元，这样今年12个月共筹集了超过3亿美元投资。所以，如果证实一些技术能改进一项或多项CART的现有缺陷，比如疗效更好、副作用更低、治疗的复杂程度和成本进一步降低等无疑值得投资。
小分子免疫抑制剂
目前制药领域最有希望也最有潜力的靶点当属免疫哨卡PD-1或PD-L1。自2012年施贵宝在美国临床医学大会（ASCO）上报道了其PD-1抑制剂nivolumab的惊人疗效以来，免疫哨卡抑制剂的研究如火如荼，在2013年被科学杂志评为本年度最大的科学突破。据clinicaltrials.gov网站信息，目前共有超过78个临床实验以及超过19000名患者参与了这些临床研究。相应地，仅仅施贵宝和默克临床开发免疫哨卡抑制剂投资的总和就超过10亿美元。所以，尽管免疫哨卡抑制剂的市场潜力高达350亿美元，但这个时候投资1000万元有点杯水车薪，根本无法收购到任何有价值的同类产品。
然而，PD-1或PD-L1结构上缺乏类似蛋白激酶催化中心那样的洞穴适合小分子抑制剂，目前的免疫哨卡抑制剂都是大分子生物抗体。如果能发现小分子也能成药的类似靶点有望和目前免疫哨卡抑制剂一决雌雄的潜力。比如大多数肿瘤组成性地表达吲哚胺-2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO），而这种酶据说能通过降解L-色氨酸、D-色氨酸、5-羟色胺、色胺等吲哚胺而造成局部L-色氨酸等缺乏，从而抑制T细胞的增殖。是肿瘤细胞逃脱T细胞攻击的机制之一。事实上，Incyte和NewLink Genetics已经分别发现了INCB024360和NLG919等纳摩尔级的小分子IDO抑制剂，不仅在体外，也在早期临床显示了一定的积极疗效。如果能有项目改善这类小分子IDO抑制剂的活性、成药性等特征，也不失又一种投资选择。
MTH1抑制剂：崭新的抗癌机理？
我们在今年4月报道，以Thomas Helleday为首的瑞典联合研究小组证明细胞内负责清理氧化性损伤碱基的一种酶—MTH1（又称NUDT1）可能是一个新型有效抗癌分子靶点。MTH1通常被认为起着“消毒剂”的作用，能有效地阻止受氧化损伤的脱氧核糖核酸苷掺入到DNA。所有测试的癌细胞都因ROS水平过高而依赖MTH1酶来维持生存。而正常细胞不同，无需MTH1酶的存在。而且MTH1酶的活性和特定癌症中的遗传变异没有相关性。这样，MTH1在癌细胞中扮演了关键的氧化还原适应作用，而MTH1抑制剂能靶向这个癌细胞特异的氧化还原适应机制，为癌症治疗提出一种新策略。MTH1抑制剂通过下调MTH1酶的活性，促使受损核苷酸掺入DNA的合成，由此造成DNA损伤并杀死癌细胞的过程。而正常细胞不需要MTH1，可以通过调控新陈代谢来阻止核苷酸构件的损害。这样发现了癌细胞和正常细胞在氧化还原适应机制中的区别，为治疗癌症开辟了一条全新的途径。事实上Thomas Helleday已经证明抑制MTH1能导致癌细胞发生致死性的DNA双链断裂和细胞凋亡，而且这个现象被多个动物实验所证实，指出MTH1有望成为新一代的有效抗癌分子靶点。
毫无疑问，MTH1作为一个有效抗癌靶点还要做大量的工作，甚至按照大型制药企业的标准距离临床上认证也还差很远。
总之制药工业面临多重挑战，但是也出现了免疫疗法和CART这种需要多个药物、甚至几代药物才能准确定义其价值的颠覆性技术。这些技术在未来20-30年内可能创造一个人们从未见过的新药市场，驱动现在尚无法预测的研发活动。制药工业现在的阵痛主要来自对过去市场回报平庸药物支付模式的恋母情结，但是只要人类对健康的需求这一根本驱动力存在，制药工业必将以这样或那样的形式存在。现在只奖励高附加值药物的支付模式不会毁灭新药研发，只会催生一个更加高效、创新力更强的全新制药工业。有人曾问George Mallory为什么登珠峰，他说因为山在那儿。社会对新药的需求在那儿，日新月异的新技术在那儿，我们没有理由离开新药研发这个世界上最具挑战性的智力活动。
待续：谈新药研发的市场大气候和企业微环境（五）：技术分解和案例分析
