分子靶向药，真的能命中癌症的靶心吗？
分子靶向治疗药物是近年来治疗癌症的新宠。这类药价格高得离谱且疗效并不稳定。动辄花上几万元甚至几十万元，仅能为病人延长短暂的生命，这样的治疗无论从经济上还是道德上都是难以立足的。
写下这个题目，我的心情颇为沉重、复杂。原因在于将时下癌症诊疗领域的一些隐情和盘托出，不仅会让患者感到迷茫和失望，或许还会招来同行的冷嘲热讽。反之，对所知真相讳莫如深，得过且过，良心又不忍。思考再三，我还是选择下笔，就癌症分子靶向治疗药的问题进行一番梳理，并就教于方家。
人非圣物，自然有天敌，癌或许就是。面对琢磨不透的癌，我们人类还是显得相当无奈，只得把希望寄于未来。于是就有人预言，再过20年或50年人类就可以攻克癌症。想当初尼克松总统也曾夸下海口，在1971年12月颁布的美国抗癌行动纲领中向全世界承诺：到2000年要将该国的癌症发病率和死亡率降至一半，现在看来这仅是梦想而已。
但在过去的四十多年里，围绕癌诊疗催生了一个巨大的消费市场倒是实实在在的。我们看到一批又一批治疗癌症新技术粉墨登场，生物方面的有干细胞移植、放射性粒子植入、树突状细胞疫苗和病毒携带自杀基因注射以及金属蛋白酶和微小核糖核酸抑制剂开发等等，物理方面的有电场、激光、微波、射频和质子应用，但似乎无一能够持续长久。此外，还有手术、放疗和化疗三大传统治疗方法上的不断改进等等，真可谓是五花八门、令人眼花缭乱。
本文的主题便是一种治疗癌症的新宠——分子靶向治疗药物。这一方法在近十年来开始走红，因适应症宽、使用方便、易于推广且尚有收费高、风险低等诸多优势尤为引人瞩目。加之缺乏监管或是监管上的放纵，从而为那些制药的、卖药的、开药的乃至管药的等一系列利益链上的相关环节所带来的利润可想而知。打头阵的一些国际知名制药企业，几乎无一例外地投重金开发，随后药品流通行业紧跟其后大力促销，接着大批临床医师便像是有了治癌法宝似的向患者及其家属推荐，此外尚有媒体旁敲侧击叫好，甚至慈善机构也在出力。就这样，那些名目繁多的分子靶向治疗药物在不顾市场有无承受力的情况下不断涌入临床。与此同时，对此类药的质疑也接踵而至。作为分子靶向药发祥地的美国，早就有不少学者用“hype”（即“炒作”）一词来描述这一利弊不清的治癌方法的推广。所有这一切像是在昭示，分子靶向治疗高调、混乱的一面已经让其陷入难以自拔的泥淖，最终有可能像历史上许多癌症治疗方法一样，难逃走向衰败的命运。
两个人财两空的故事
唯有治病救人之功效者且毒性可以耐受者才能为药，但临床中不是没有使用了一些有自身问题的药而引发威胁生命的例子。尽管制药企业口口声声称分子靶向药物治疗是一种高效、安全方法，但实际应用中还是不免让人有些担忧。
一位女性肺癌患者，病理诊断为腺癌且无吸烟史。按照业内的规定，这类病人使用易瑞沙或特罗凯这两种分子靶向治疗药的有效率可能为60%。家属认为，不用手术，仅靠服药，就能像治高血压那样治愈癌症，如此轻易化险为夷岂不是一桩好事。于是，两个儿子按照医师建议，用打工挣来的钱让母亲吃上了分子靶向药。但事与愿违，在花了十多万元药费后病情还是在恶化。更让家属揪心的是患者对易瑞沙产生了精神依赖，即使没有效果就是不愿停药，这样又苦苦支撑了一个多月，最终还是撒手人寰。我想，如果当初不是这样选择，可能就有不一样的结果。
另一故事虽短但结局更惨。靠做水产生意赚了大钱的一位老板在确诊为肝癌后因肝功能受损不能手术，于是在医师引导下服用多吉美（又名索拉菲尼），这是一种被认为是迄今为止治疗肝癌最为有效的药物。用世上最好、最贵的药治疗自己的病，这让患者颇感自豪与欣慰。但好心情维系的时间并不长。这药像是在捉弄他似的，先是服药一周后出现了大片难以忍受的药疹，接着肝功能进行性恶化，再随后腹水来临，所有这些令他痛苦万分，即便如此就是不愿停药。生命终结前一天，他的记忆里还有吃药一词，前前后后折腾不足三个月的时间。最让这位患者遗憾的或许是至死他也没有过上那种有疗效感受的日子。更不幸的是，多吉美所致的不良反应他却没有错过，几乎没有生命质量可言，无异于饮鸩止渴式的自杀。
以上两个例子均为笔者亲眼所见，所涉及的人和事没有丝毫的演义成分。需要追问的是，在世界范围或者在我国，类似这样的病例到底发生过多少。可惜我们没有这方面的数据，而有的是且大量的则是那些在药商赞助下分子靶向治疗药获得疗效方面的文献资料。即使追溯根源似乎也找不出谁对谁错，最终的问题还是在于治愈癌的难度太大。
价格离谱，疗效不稳
其实我们对癌症的认识并不模糊，一些人明明知道癌如恶魔，不易对付，却不甘罢休，又经不起那些花言巧语诱惑，而且由那些专业权威之口说出来的建议更是不好拒绝，尤其在绝望、无助时轻信有灵丹妙药的存在也并不意外。另一方面，世上有些人总是善于把科学技术与商业巧妙融合，炒作概念，捕捉赚钱机会。分子靶向治疗药物的如此大规模的开发和应用大概能算这方面的典型。
不错，分子靶向治疗药物的确是癌症研究的方向，但现在并不是其最佳的实施时机，主要原因是这类药价格高得离谱且疗效不稳定，以我国的国情而论，显然不宜普遍推广。以肺癌分子靶向药物治疗为例，易瑞沙能否获得疗效理论上说主要取决于患者癌组织中有无相关基因突变，但问题是检测技术同样难以普及，故目前我国大部分医师都是在不知患者基因有无突变状态情况下使用此类药，疗效自然难以保证。另一方面，即使做了基因检测，又由于体外检测结果并非一定就能真正反映患者体内真实状态，因此即使按部就班做基因检测，往往对预测疗效也是白搭。
一项对大宗晚期肺癌病例的对照研究结果证明了上述观点，一组患者用易瑞沙，另一组为选择传统的化疗，然而结果显示，两组在总生存率方面比较并无差别，即疗效相当，无论患者癌组织中有无异常的基因突变都是如此。由此可见，即使检测到有基因突变也不是决定选择分子靶向治疗药的关键，而研究证明检测基因突变量的高低才是最主要的，但这无疑增加了操作上的难度。
此外，一般而言联合治疗，即采用多种手段同时出击治疗癌症所获得疗效应该优于单一方法，但并非一定如此。有研究发现：晚期肺癌患者在接受化疗基础上再联合两种分子靶向药物——特罗凯和安维汀，结果显示联用靶向药物一组患者的生存期不是延长反而缩短。
关于分子靶向治疗还有更让人失望的研究结果，只是有文献可查的较少而已。2010年7月世界上最有影响的美国《临床肿瘤学杂志》在线发表了3项分子靶向药物联合化疗治疗晚期胰腺癌的临床研究，但无一显示有效。前面提及的多吉美，其使用前提是肝功能正常或略有损失的肝癌，即使有效也只是延长患者生存期仅在两个月左右，而对有肝功能损伤严重的患者不主张使用，否则结果适得其反。另有从2013年5月召开的美国临床肿瘤学年会上传来的消息称：安维汀，这种在全世界应用范围最广、患者人数最多的分子靶向治疗药物，有研究发现其治疗颅内恶性肿瘤结果无效。
美国同样也是分子靶向治疗药的受害方，目前已受不了这类药的高额支付并已出台许多政策限制对其盲目滥用。2011年11月，美国食品药品管理局不顾癌症患者及家属反对，痛下决心，将安维汀这一最热销的靶向治疗药物从治疗乳腺癌的医保支付范围中剔除，原因在于其价高、疗效有限且副作用大。英国的癌症专业权威机构在这方面也有相应动作，已决定废止将安维汀用于治疗卵巢癌。而我国至今尚无这方面报道，现状是无视国外同行的反思，还在继续扩大分子靶向治疗药物的应用范围和患者人数。
至于分子靶向治疗药物为何有如此广泛影响，我想原因无非在于这类药可获得高额利润。除以上提及的几种外，还有格列卫、爱必妥、赫赛汀、美罗华、希罗达和万柯等一大批分子靶向治疗药在世界范围都得到了广泛应用。近期又有一批获得了美国FDA进入临床使用的批准，如治疗前列腺癌的Provenge、黑色素癌的Yervoy和肺癌的Crizotinib等；尚有长长一串还在处于开发或等待审批阶段。
安维汀在美国用于治疗结肠癌仅一年的费用为10万美元，治疗晚期前列腺癌的Provenge竟高达9.3万美元，Yervoy更是让人咋舌，一个疗程用药4次三个月耗资达12万美金。但让人看不懂的是同样是工业化产品，靶向药物价格为何不是随种类或产量增加下降，反而节节攀升。让患者及其家属拿出的是大把的真金白银，得到的仅仅就是几周或数月的生存期延长，甚至有可能不是延长反而缩短，且没有考虑生活质量，这值得吗？针对这一怪圈，一位美国卫生经济学专家尖锐指出：动辄花几万、几十万美金，这样的治疗仅能为病人延长短暂的生命，无论从经济角度，还是从道德层面考量都站不住脚。
虽然分子靶向药物的疗效还不能肯定，而由此带动药企大鳄盈利大幅上升则十分明显。有人做过统计，在2012年全球最热销的15种药中就有3种为分子靶向治疗药物，分别为赫赛汀排名第8，安维汀第9，格列卫第14。这不由得让我想起默克公司创始人乔治•默克曾说过的话，“药物为人类而生产，不为追求利润而制造。”问题是实际到底如何？
靶向治疗，剑指何方
可以说在癌症病因和发病机制尚未完全阐明之前，根本不会有什么有效手治疗段可言。再者，癌症一旦发现为晚期，似乎一切都晚了，什么方法，包括分子靶向治疗药同样难以奏效。然而，分子靶向治疗却自诩以引发癌症发病本质的分子为攻击目标，这一理论显然站不住脚。再者，既然为靶向治疗，目标应当专一，但实际中却不断有新的靶向药问世。
多数学者认为手术、放疗和化疗目前仍然是治疗癌症最有效手段，三者同样都以癌（当然包括癌组织细胞中的分子）为攻击目标，理所当然属靶向治疗范畴。手术的优势在于其可以将原发部位的癌组织和已浸润或转移至局部的病灶一同切除。化疗则可以像撒网一样将术后残留或因扩散而不能手术的癌组织（当然也包括其细胞中的分子）捕杀。放疗，尤其是先进的适形调强和质子放疗技术则有精确、安全方面的独特优势。三种常用方法虽有各色各样的不良反应，但疗效客观、无可置疑。
目前国内外有不少学者试图改变传统治疗癌症模式，通过使用分子靶向药物将癌症治疗演变成像控制高血压和糖尿病那样。但癌不是高血压和糖尿病，因此即使采用同样方法治疗但不一定得到同样的效果。试想：面对凶猛如狼似虎的癌，无刮骨疗毒之气概，还想左右逢源，不出重拳，怎能将其降服？
不可否认，癌组织细胞中的一些分子的变异在癌的发生中起重要作用，但我们至今对涉及其中许多环节和机制依然还是知之甚少。癌与结核、溃疡和伤风感冒这类由单一病因引起的疾病不同，涉及因素多且相互关系复杂。已有研究证据提示：不仅是癌基因、酶和蛋白中的分子，还有癌组织周围的一些血管、纤维和基质组织结构也与癌发生、发展密切相关。而且，癌还可以随其所处环境变化而变化以构建更适合自身生长的条件，因此要想制服癌症并不是那么轻而易举。理想的癌症治疗方法应该是对癌症发生发展过程相关的所有成分都应纳入攻击范围内并实施最全面、最彻底的围剿，对人体损伤则不大，而分子靶向药显然不能满足这一要求。原因有两方面，一是其目标单一，即使多种靶向药物联合使用，相对于存在多靶点的癌组织所能起到的作用仍然甚小；再者，癌组织对这类药同样也可以产生耐药性问题，因此作用不可能持久。
既然分子靶向治疗药用于治疗癌还缺乏坚实的理论根据，那么自然就会在实际应用中出现这样或那样的问题。相比而言，我国在这方面所暴露出的问题更为严重，用一个“乱”字概括并不为过。一些有研发能力的专业癌症诊疗机构几乎全成了国外药制造企业实施新药临床实验的跑马场，在利益驱动下只得为别人做事，致使自主研发能力荡然无存。
我国的药物制造企业由于对开发投入过少，得到的自然就不多，以致造成目前此类药物几乎全部来自国外。少数医务人员在使用分子靶向药时并非以患者利益为先，任意扩大的适应症，盲目用药，加之外部监督乏力，致使这类药在我国滥用现象十分普遍。而另一方面，这类药在我国大多地方尚未能纳入医保报销范围，因此对大多数癌症患者而言，根本无力承受使用分子靶向治疗药所产生的经济负担。
时下分子靶向治疗尚未谢幕，有人又在变戏法似的翻新炒作个性化治疗概念了，但实施起来同样十分困难。癌既千差万别，又复杂多变，凭借现有的技术不可能准确地把握每一癌症患者的发病原因、发病机制的每一细节。
