华盛顿大学研究癌症的博士卢卡斯•沃特曼罹患有白血病。2003年被确诊时，沃特曼年仅25岁，将要从圣路易斯的华盛顿大学医学院毕业。命运的齿轮突然错开一格，沃特曼被迫离开医学院，拖着病躯挪至医院。历经两年的强化和维持化疗后，沃特曼似乎痊愈了。但就在距当初发病的5年后，白血病突然再度发作。研究表明，白血病患者复发，生存几率只有4%～5%。幸运的是，在接受来自弟弟的骨髓移植后，沃特曼又顺利地度过3年。
2011年，沃特曼病情第三次发作。这一次，甚至连存活几率的统计都没有了。医生虽施以化疗、骨髓注射等治疗方案，结果均宣告无效。沃特曼的病情迅速恶化，没有任何已知的手段能治好他。
这时，沃特曼在圣路易斯华盛顿大学基因组研究中心的同事们出马了。他们成功申请将沃特曼纳入一项研究项目，计划通过分析导致其患上成人急性淋巴性白血病的基因来制订新的治疗方案。癌症由体细胞基因突变诱发，但此前，还从未有人彻底研究过上述癌症相关基因变异的形成。通过对沃特曼的癌细胞和正常细胞的基因组进行完全测序和比较，研究者们试图弄清楚，沃特曼的基因究竟是哪里出了问题。
接下去的几周时间里，沃特曼的同事们全力投入这场生死营救中。华盛顿大学里26台基因测序仪器中的一台，以及一台超级计算机，为沃特曼昼夜不停地运行。奇迹真的发生了！研究者们找到了元凶：一个正常基因FLT3表达过于活跃，刺激了沃特曼癌细胞的快速生长增殖。更令人欣慰的是，他们找到了一种可能抑制问题基因表达的新药，这种新药之前只被批准用于治疗晚期肾癌。沃特曼成了第一个用这种药治疗白血病的病人。
目前，经历九死一生的沃特曼病情已有好转。没人敢说他已经得到治愈，但至少，沃特曼度过了去年的危险期，依旧活于人世。
全基因组测序彰显神奇
沃特曼的救命稻草是一项名为“全基因组测序”的技术手段。人体基因组由23对染色体组成，含有约30亿个碱基对。通过使用高通量测序仪器，个人的基因组所有碱基对信息可以一次性全部检测出来，也就是全基因组测序。癌症形成的起因是，体细胞发生基因突变，在与正常体细胞生存竞争的过程中胜出，最终变成长生不死的癌细胞。癌细胞无限制增殖，最终导致肿瘤的发生。但从癌症形成的基因层面分析，同样患有乳腺癌，某位女性的成因可能不同于其他女性，但或许却与某位男性的前列腺癌或肺癌存有共通处。也就是说，癌症相关基因的突变可能具有某些共性。
研究人员期待，借助于全基因组测序这种新手段，人们最终能摸清每个癌症病人的基本状况，并逐一设计个性化医疗方案。随着基因测序价格的大幅降低与基因研究领域的爆炸性发展，医学专家希望针对癌症的基因筛查成为常规。如同对病人进行血常规检查以确定能对抗感染的抗生素一样，基因组测序将来也能确定可以治疗癌症的药物。华盛顿大学基因组研究中心助理主管蒂莫西•雷博士向《纽约时报》解释他们对沃特曼的基因组测序工作时说，对付癌症的关键在于找到病因，“过去40年里，我们一直在把指挥官派到没有地图的战场上。现在我们正在做的，就是描绘地图。”
事实上，已故的苹果公司前掌门人乔布斯当初对所患疾病束手无策时，就曾联系医生进行过基因组测序和分析。乔布斯的传记透露说，这花费了他10万美元。乔布斯罹患的，并非此前广泛见诸媒体说法的“胰腺癌”，而是一种极为罕见的胰岛细胞瘤。全美每年新发的病患只有约3000例。据乔布斯传记的作者艾萨克森透露，乔布斯当时是世界上仅有的20个完成个人基因组测序的人之一。乔布斯本人也曾对此抱以巨大期望，他称自己要么是最早击败癌症的人之一，要么属于最后一批死于癌症的人。
治疗上的耽搁最终未能使乔布斯逃离鬼门关，但全基因组测序在罕见病上的应用此后仍旧大放异彩。在中国科学院北京基因组研究所的办公室里，从事基因组研究近30年的研究员于军兴奋地指向一期学术期刊的封面。这是一项发表在国际《Science TranslationMedicine》杂志上的研究，自2011年刊出以后广受称道。双胞胎姐弟阿丽克西斯和诺亚幼时被确诊患有多巴反应性肌张力失常（Dopa-responsive dystonia），这是一种罕见的遗传性运动障碍性疾病。长期以来，他们的疾病在药物治疗下都得到很好的控制。但3年前，13岁的姐姐阿丽克西斯突然出现严重的咳嗽和呼吸困难。医生并不认为这是由多巴反应性肌张力失常症引起，但却迟迟难以确定病因究竟是什么，诊治陷入僵局。
利用生物技术公司工作身份之便，双胞胎的父亲乔争取到为孩子进行全基因组测序的机会。整个测序研究耗资6万美元，耗时两个月。研究最终确定，这对双胞胎体内的SPR基因出现了突变。正常情况下，这种基因编码的酶会参与合成神经递质，而在姐弟俩身上是缺失的。病因一旦找到，药物治疗也就有了方向，姐弟俩迅速得到有效的治疗。这次全基因组测序在罕见病上的成功应用，被认为给未来精确解析罕见疾病的遗传根源带来新希望。事实上，由于罕见病病例稀少，不容易引起社会关注，研究经费和专家数量也很少，因而经常出现无法确诊甚至误诊的情况。
“精确医疗”的梦想
人体生理机制比任何已知的机器都更为复杂。人类个体间的典型差异表现在，不同个体基因组之间具有数以百万的差异位点。在这些差异位点中，至少有一万个已经知道具有改变生理的潜在作用。基因组内核苷酸水平很小范围的变化，都可能造成紊乱，比如感染疾病，对药物处理的反应。考虑到患者个体间的差异，对疾病的诊断和治疗，都将依赖于对遗传信息的认知。以美国生命科学委员会一份报告的话说，未来的医疗将变得“因人而异”，“量体裁衣”。
在测序技术的帮助下探究疾病和基因间的联系，仅仅只是第一步。“精确医疗”可以根据患者的基因型、基因表达和临床表现来针对性地选择药物、治疗方式和预防措施。最终，精确医疗甚至将以主动治疗取代被动治疗。根据个人遗传信息预测和健康状况检测，在病患症状出现前作出相应处理，从而改善健康状况。
2011年底，美国国立卫生研究院启动了“MedSeq”项目，拨款960万美元用于全基因组测序临床应用研究。该项目设想有两个方向：一个是针对健康人群的疾病预防，通过基因分析判断患病风险，进而采取行动预防；另一个则是针对已经患病人群的疾病诊断。美国国立卫生研究院期望借此规范基因组测序的临床应用，提前了解未来全基因组普及化可能带来的问题。
事实上，对某些基因进行测序已是临床上的常规检查项目。业内人士透露说，国内已经有商业公司开展单基因病、地中海贫血、新生儿耳聋基因检测。不过，“基因测序只是针对片段，”于军解释道，“它跟全基因组测序的关系，好比是汽车和动车，各有特定用途，在诊断市场上可能满足不同需求。但在精确医疗的构想中，全基因组测序是最终目的。”
基因组测序的爆炸式发展让全基因组测序在普通人身上变得实际可行的，是急速下降的测序价格和更快的测序速度。10年前，人类全基因组测序的价格尚以千万计，测序时间还以年计，如今则是分别以万和日计。
“基因组测序现在是生物学里的大热门。Cell、Nature、Science这样的国际顶级学术期刊上，几乎每周都会发文，某某生物基因组又测出来了。10月底，美国农业部刚披露大麦基因组测序图谱，11月，中国科学家又宣布破译双峰驼全基因组图谱。有点不赶这趟就晚了的意思。”一位分子生物学博士生介绍说，基因组测序分为从头测序和重测序，分别针对基因组序列未知和已知的物种。在“人类基因组计划”首次完成对人类基因组序列的测定后，在药物研发、疾病研究和临床诊断领域，对个人进行基因组重测序的项目急遽增多。
基因组测序变得炙手可热，在时间尺度漫长的科研领域，几乎是朝夕间的事情。2001年，来自6个国家的超过3000名技术人员分别在16个测量中心、耗时10余年，绘制出人类基因组序列草图，所用总资金接近10亿美元（当初预计为30亿美元）。彼时，人类基因组计划运用的Sanger DNA测序技术隶属第一代。
据美国国家人类基因组研究所评估，在2001年进行个人基因组全测序的成本为9500万美元。从那时起，测序成本以类似电子学领域摩尔定律的轨迹呈现指数下降，这意味着测序成本每两年下降50%。到2007年春季，完成单个人体基因组全测序的成本仍要近1000万美元。就在此时，基于大规模平行测序和小型化分析的第二代自动测序仪的引进，使得测序成本以远远偏离摩尔曲线的速度下降。到2011年初，完成单个人体基因组全测序的成本据估计为2万美元，且继续急剧下降。
“1000美元1个人类基因组”的目标正是在此时提出，并被寄望于能在几年之内完成。国内基因测序服务行业人士向本刊记者透露，在中国测一套全基因组数据，现在需要3万元人民币左右。国外做一次全基因组测序，花费大约数千美元。
于军回忆说，人类基因组计划于1984年左右提出，彼时他才刚到美国。在他的博士毕业论文中，耗去六年时间，却才测了2万个碱基。到1993年，开始有全自动测序仪出现，但他在美国拿到最早一批DNA测序仪器时，“那些机器还很不好使。今天坏明天漏，毛病非常多。”从20世纪70年代末的噬菌体测序，发展至今天的人类基因组测序，基因组测序的工作流程也变得极其便利和简单。目前，国内为个人测一套全基因组数据，只需一两个月即可拿到结果。
尽管成本相比大多数临床实验检测而言，仍显不菲，但从全基因组测序成本的下降曲线来看，几年内测序成本无疑将降至许多常规临床诊断的价格范围之内。全基因组测序成本很快将比许多当前广泛需求的特定遗传检测更便宜，且测序成本相对于常规医疗保健的花销可以忽略不计。同时，对基因组序列的临床应用以及公众对其作用的认可将推动未来DNA测序的发展。
基因组测序的临床挑战
但全基因组测序面临的挑战也不少，除了未来可能面临与干细胞相似的法律、伦理问题，这项技术目前在临床应用上并非没有障碍。
一次全基因组测序的确可以发现所有的基因突变。正如双胞胎罕见病研究的论文作者之一理查德•吉布斯所说，在未来3到4年内，90%的单基因突变引起的疾病有望得到解决。但引起大部分疾病的过程都不是由单个遗传性缺陷所产生。它们往往涉及数百个基因的相互作用。以往，遗传学者都聚焦在那些独立且效应显著的主基因上，当这些基因出错时，其效应容易发现。然而，那些效应不明显的微效基因组合起来可能同样是重要的。
读懂这样一份测序诊断报告并不容易，这也许是临床应用上面临的最大技术难题。基因型和表现型之间的关系非常复杂，各种疾病的分子基础远未得到深入了解。基因组测序只是个开始：得到的基因序列是无数个小片段，就好像巨大的拼字游戏。真正费力的是找出哪些变异是重要的，这需要技术、经验和直觉。Illumina公司早在2009年就已开展临床测序业务，它于2010年推出的Hiseq 2000机器也是目前最重要的高通量测序仪。Illumina公司科学联络官Hambuch指出，只有很少一部分病人享有“全基因组测序”的幸运。“更多的情况是，通过测序发现，你的确患上了一种罕见的疾病，可惜我们没有办法帮到你。尽管这样能避免患者及其亲属去做更多没有意义的检查，节约医疗成本。”
《纽约时报》在2012年7月刊出的沃特曼白血病案例的确令人兴奋，但在同一期报纸上，它也讲述了另外一个令人心酸的故事。2010年夏天，一位身患癌症的老妇人贝丝•麦克丹尼尔病情急剧恶化。任职于基因测序公司Illumina的儿子麦克•丹尼尔博士开始使用基因测序及分析技术，试图作最后一搏。这场从基因水平对抗癌细胞的战斗一波三折，最终仍未能挽回母亲的性命。
从临床试验到迈向真正的临床应用，个体全基因组测序究竟何时能行，现在没人能够给出明确的答案。迄今为止，只有少量个体从全基因组测序中获益的实例，且大部分涉及的是非常罕见的疾病。Hambuch接受媒体采访时透露说，大约40%的病例能利用全基因组测序检测，能得出一个诊断结果。UCLA临床测序项目的医学负责人Wayne Grody也表示，接受他们全基因组测序检测的10位患者里，5人已经得到诊断结果。但也有遗传学家提醒说，目前掌握的病例数还太少，而且都是有选择性的病例，所以并不能为全基因组测序技术得出一个准确的确诊率。
事实上，个体全基因组测序在罕见病、简单遗传疾病和癌症等疾病的诊断和治疗才刚刚开始。更多要求大样本量的群组研究正逐步开展，以谋求足够坚实的统计学证据。例如，美国国家癌症研究院乳腺和前列腺联盟准备收集至少几千个病例，纽约一个力图解码1000位阿尔茨海默氏症患者的基因组项目正在进行；而在国际癌症基因组联盟（ICGC）的官网上，已能获取超过7000个癌症基因组数据。于军介绍说，在美国，测序中心在医院已有遍地开花的势头。
就在2012年12月，英国首相卡梅伦正式宣布，英国国民医疗保健体系将划拨1亿英镑，对患有癌症和罕见疾病的10万英国人进行全基因组测序。这项计划预计耗时3到5年，最终生成公共数据库，以帮助改善药物研发和临床治疗。英国也将成为全球首个将基因组测序导入主流医疗保健体系的国家。大规模的全基因组测序，正在缓缓开启医疗新纪元的大门。
