空间转录组学技术自2016年首次在顶级SCI期刊Science上亮相，便成为了继单细胞测序技术之后的另一个生物技术研究热点。空间转录组从空间层面对基因表达数据进行解析，利用基因芯片技术将样本位置信息保留在芯片上以此解析单个组织切片中的mRNA，定位和区分功能基因在特定组织区域内的表达情况。随着单细胞技术的发展以及分析工具的拓展，空间分析在过去一两年逐渐发展成为一个新的科研领域。空间转录组学技术更是先后被Nature、Nature Method评为“年度技术”，其相关技术呈指数级增长。在给定的预测期内，全球单细胞与空间转录组分析市场预计在2026年将达到约77亿美元。
4月20日，北京百迈客生物科技有限公司经过多年研发，正式发布了国内首款亚细胞级微孔空间转录组芯片—百创S1000。在百创S1000新品发布会现场，云集众多学术专家、行业投资人以及媒体记者，一同见证百迈客百创S1000的诞生。为了更加深入了解空间转录组技术和百迈客百创S1000这款芯片产品，生物探索深度访问了众多行业内的专家学者。
国内首款亚细胞级微孔，空间转录组芯片
1、空间转录组学技术原理
中国科学院北京基因组研究所于军研究员谈到（图1），空间转录组技术是细胞里面基因表达状态的一项技术。例如，人都是通过一个受精卵发育而来，从一个细胞变成两个细胞，再变成多个细胞，最后变成一个整体，这个过程被称为发育。而在细胞水平上的这个干细胞到有功能的细胞之间，叫做分化。发育和分化都是细胞在时间和空间上面的的某一种变化。所谓的空间，是静态的；而细胞在发育和分化的过程中是动态的。我们亟需研制出一个图谱以窥探从一个受精卵发育成个体的过程中发到底发生了什么变化。细胞分化和发育过程当中基因表达的变化是研究它的最根本的原因。理论上，应该有时间和空间两个参数。但现在我们的技术是通过静态下的切片来看基因的表达，将来空间转录组技术会实现对时间的控制，未来在不同时间状态下，可识别每个细胞的位置。
图1 中国科学院北京基因组研究所研究员于军
2、百迈客百创S1000芯片核心优势
“百迈客百创S1000空间芯片”最大的突破就是将空间分辨率降低至5μm，而传统的芯片制造还处于100μm的分辨率。中国科学院陈润生院士表示，百创S1000空间芯片的发布，将加快生长发育问题的研究，特别是在早期发育阶段复杂结构的研究，针对只有一层或几层细胞有明显的优势，另外对于肿瘤发生发展或肿瘤治疗过程中，关于免疫微环境或免疫浸润的研究也是一大利好的消息。同时，百创S1000空间芯片将加速时空动态图谱的构建，特别是加速精细图谱研究领域，有利于打破行业垄断、加速空间数据积累。
3、百迈客百创S1000芯片：自立自强，打破垄断
如何打破空间转录组测序技术垄断，突破瓶颈最终成功研发出百迈客百创S1000芯片的？百创智造事业部副总裁刘敏告诉生物探索记者（图2），最大的困难类似国产半导体的加工，空间转录组芯片也涉及芯片光刻。在加工高精度芯片的时候，我们发现国内工艺技术成熟度非常低，哪怕是加工精度要求在几百纳米的芯片。这个过程很艰难，需要和代工的企业不停的测试、讨论、调整参数，最终才能完成这项芯片研发，技术稳定后最终进行量产。此外，还存在“卡脖子”技术问题，我们目前高端的试剂依赖于国外，曾经出现过试剂断供情况。现在我们也是通过测试、找到性能相当的试剂，通过部分国产替代的方式打破了国外试剂垄断。长远来看，通过技术升级产品迭代更新，未来一定会出现更多国产高端试剂。能够保证自给自足，打破被国外“卡脖子”的局面。
图2 百创智造事业部副总裁刘敏
空间转录组技术，医学界应用前景广泛
中国农业科学院研究员王晓武谈到（图3），基因表达第一代技术最初是通过整个组织混合的样品来做测序，缺点对于组织内不同细胞是如何进行表达的尚不清楚。第二代的技术优势在于能将组织游离成单细胞，来测定所有的单细胞水平上这些基因的表达。但是也存在一个问题，即细胞和细胞之间的这种关系是完全被消除的，只知道一个细胞，并不知道这个细胞和另外一个细胞之间的关系。但是现在空间组学就很好地解决这个难题，实现了细胞和细胞之间空间关系和表达的这种联系，这是一项非常重要的技术，百迈客百创S1000空间芯片标志着空间转录组技术发展的一个里程碑，它已经能够在单细胞水平来理解这种空间关系，为研究提供了一个很好的工具。
图3 中国农业科学院研究员王晓武
空间转录组技术揭示了空间中基因表达分布关系对疾病的影响。它在癌症、免疫、肿瘤免疫相互作用，组织微环境，神经和发育等领域，有很重要的应用前景。空间芯片的技术能解决哪些具体的问题是大家最关心的，其实现在很多工作都需要这种的亚细胞的空间关系的表达的分析能力来解决，这项技术的应用是非常广泛的。比如说癌症，癌细胞必须在哪个地方获得营养，然后哪些地方我们可以知道癌细胞的存在？支撑癌细胞生长的地方具体在哪里？实际上这和癌细胞生长是没关系的，它是通过空间芯片对亚细胞的空间关系表达来理解分析。才能在将来设法去阻止癌症细胞的这种发生、发展、扩散。华西医院生物治疗国家重点实验室研究员陈路告诉生物探索记者（图4），百迈客百创S1000空间芯片对于肿瘤的发生发展甚至转移都提供了更多新的信息，这些信息为今后的临床应用场景的诊疗方案提供了更多新的思路。
图4 华西医院生物治疗国家重点实验室研究员陈路
中国空间转录组芯片，市场竞争格局
空间转录组技术芯片的产业链情况，上游（原材料）、中游（企业）、下游（消费市场）如何衔接落地？百创智造副总裁刘敏告诉生物探索记者，目前下游基本处于初期，空间转录组技术起步非常晚，真正推广是在19年。19年之后受疫情影响，推广进度就更加缓慢了。所以现在基本都集中在上游和中游，而且中游竞争非常激烈，上游基本上被国外少数几家公司全部垄断了，所以我们主要进行上游芯片的开发。解决上游芯片和试剂的问题，然后为国内的中游的这些企业能够提供质量和性能更好的芯片，能够让我们在核心技术领域有更多的选择，以至于不被别人“卡脖子”。
目前中国空间转录组芯片技术的应用情况如何？技术层面目前主要用的比较多的有两种类型技术，一种是原位测序技术，一种是空间芯片技术。空间芯片技术上市时间比较晚，最早应用时间其实在19年，整个竞争格局中虽然空间芯片技术进入大众视野比较晚，但发展迅猛。目前基本大部分科学家都已转到空间芯片这个风向领域。长远来看，随着空间芯片的数据积累得越来越多，很多疾病或者研究都可以慢慢重新回溯到用原位测序的方法去测序特定的基因。因此未来长期来看这两种技术会并存，但空间转录组芯片技术会更具有市场潜力。
虽然我国的单细胞测序和空间转录组技术起步较晚，但随着越来越多的国内企业扩大投入研发创新与技术突破，加上国内资本持续地进入与战略布局，整个行业的技术发展正在加速推进。期待未来百迈客生物能够不断推陈出新，加速空间组学技术在基础研究、药物研发和临床诊疗中的应用转化，推动产业发展。
撰文|乔维钧
排版|文竞择
视频|孙喆
设计|郭亚青
参考资料：
[1]生物探索独家访谈资料
