步入21世纪以来，免疫疗法取得了长足的进步，PD-1/PD-L1、CAR-T等免疫疗法向一个个疑难杂症发起猛攻，而被寄予厚望的“下一代划时代”药物——双特异性抗体药物（双抗，BsAb），也逐渐变成了药企“必争之地”，成为新药研发投资的“新宠”。
（图注：岸迈生物首席医学官彭彬博士）
在刚刚过去的JPM健康大会上，国内双抗药物领域“领跑者”岸迈生物向世界展示了双抗领域中正在崛起的中国创新力量，其旗下首款自研双抗药物即将进入2期临床，有望成为可与制药巨头强生旗下产品相竞争EGFR/MET 双抗。最近，生物探索有幸采访到岸迈生物首席医学官彭彬博士。这个曾经参与将“神药”格列卫由首次临床带入市场的临床药理学专家，通过分享其自身药物研发的经历，为我们讲述了在“百舸争流”的新药研发环境中，双特异性抗体的无限可能。
师从世界临床药理学“大牛”，参与将格列卫从临床推向市场
在Peter Nowel用三段文字颠覆了世界对白血病认知的41年后，诺华靶向药物格列卫的诞生终结了慢性粒细胞白血病治疗领域细胞毒药物“杀敌一千自损八百”历史，再次震撼世界。然而鲜为人知的是，参与将这款划时代药物推向全球市场的包括有彭彬所带领的临床药理团队，彼时，他刚刚完成从英国校园到瑞士职场的转变。要知道，新药研发对于药企而言是一场“九死一生”的大冒险，平均仅有9.6%的药物能够经受住临床检验并成功上市，而测试药物有效性的2期临床更是一道“坎儿”，通过率仅为30.7%，残酷的淘汰率要求研发人员必须拥有过硬的药物研发知识。在重重阻力下，开启药物临床研发职业生涯不久的彭彬突破格列卫研究的种种困难和挑战，靠的是什么？
事实上，在进入诺华前，彭彬曾师从国内临床药理学教授——赵香兰教授，博士期间师从肿瘤临床药理专家Dr.HerbieNewell，以及博士后师从国际临床药动学鼻祖、英国曼彻斯特大学药学系Malcolm Rowland教授。在国外博士后学习期间，他还凭借扎实的学术造诣和实践功底主导翻译了Rowland教授撰写的、当时国际上最热门药动学书籍——《临床药动学》，后来该书在我国出版发行，为国内临床药动学的发展带来了前沿的新理论、新技术，也是国内许多医药院校的经典教科书。
正是凭借深厚的临床药理学知识，彭彬及团队逐渐探讨出格列卫兼顾有效性和安全性的最佳临床剂量，以第一作者或参与作者身份在国际著名杂志发表了一系列格列卫的临床研究论文，一代抗癌“神药”由此崭露头角。回忆起这段“高光”时刻，彭彬充满了自豪：“这是我迄今为止的人生中最有意义的一段时光。亲自参与现在看来意义非凡的临床研究，将它推向市场，造福全世界的患者，这对于任何一个科研工作者而言都是一种荣光。”
加入岸迈生物，为中国原创新药添把火
虽然格列卫以及国际上其他新药的诞生给全世界患者带来了新的希望，然而受各方面因素影响，进口药上市时间滞后以及药价高昂的问题却成为我国广大患者获得救命药路上的“拦路虎”。与此同时，尽管我国出台了一系列政策和法规推动国内临床项目的开展，但是十年前几乎没有国际制药巨头在我国进行早期临床研究。
（图片源自Pixabay）
2009年，彭彬已经在外企积累了十多年的药物开发经验。也正是这一年，他领导诺华早期临床团队把与Incyte合作研发的高选择性口服小分子MET抑制剂（capmatinib）早期临床项目带来了中国和亚太地区，开展早期全球临床研究，在一众跨国企业中开创了先河，为诺华以及其他跨国药企在中国进行早期临床项目提供了经验参考，同时也为国内患者更好地从现代医学临床研究中受益提供了助力。
后来，capmatinib成为美国FDA批准的首款MET外显子14跳跃突变转移性非小细胞肺癌特异性靶向疗法，也被看作是肺癌靶向药耐药后的新希望。对此他和他的诺华团队功不可没。
2018年，在越来越多希望药物落地中国之时，国内患者治疗情况仍然不够理想，癌症患者五年的存活率仅为30.9%，不到发达国家的一半。与此同时，七成药物由国外药企供给、九成创新药由国外药企研发的事实进一步凸显出打开我国创新药物开发新格局、改变治疗现状的必要性和紧迫性。
正因如此，在诺华的事业如火如荼推进之时，彭彬却做出了一个令身边的朋友们意想不到的决定——接受在国内成立仅2年时间的上海岸迈生物发来的邀请，开始致力双抗药物的临床研发工作。
对于这一决定，彭彬坦言：“中国是肺癌第一大国，巨大的临床需求亟待解决。当时岸迈的第一款双抗产品是针对cmet和EGFR靶点，正好‘撞’在我熟悉的领域里。如果能够将这款药物推向市场，或许会催生出首款国产的针对cmet/EGFR的双抗药物，国内患者就能够用上更便宜、有效的产品。”
洞察肿瘤治疗领域，双抗药物或为理想疗法
事实上，不仅仅是岸迈的产品研发前景，彭彬看好的更是双抗药物所向披靡的治疗潜力。在临床药物研发领域深耕20多年，彭彬见证了肿瘤治疗从化疗药物到靶向药物，再到免疫治疗的时代更迭，可以说，肿瘤治疗正朝着更安全、更有效的方向稳步迈进，而在技术进步的驱动下再次崭露头角的双抗药物，或许是治愈癌症以及其他各类疑难杂症的一个理想疗法。
CAR-T、PD-1/PD-L1是当前最火热的癌症免疫疗法，但是前者在实体瘤治疗领域疗效目前仍不尽人意，而后者单药治疗黑色素瘤、肺癌也只有20%的有效性。双特异性抗体能够同时特异性结合两种抗原或两个表位的抗体分子，这一特性本身就注定了它的“不平凡”。双抗药物治疗效果可以高于普通抗体，而且不是简单的两个单抗的相加。彭彬表示：“CAR-T疗法的原理是在体外对被迫‘沉默’的T细胞进行改造，使之能够识别肿瘤细胞后再输回体内，这需要医疗机构具有相当的设备和技术条件。而双抗药物就像‘吸铁石’，能够一手抓住淋巴细胞，一手抓住癌细胞，直接在体内起到与CAR-T同样的治疗效果，治疗过程更加简单。”
当然，我国双抗药物起步较晚是不争的事实，但是在2020年10月底举行的DIA中国年会上，彭彬却大胆预测，在双抗药物临床研究数量方面，或许不久后中国就将赶超国外。
此次采访中，他进一步解释了作出这一预测的原因：“2018年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，有国外学者提出，中国药企发起的CAR-T临床研究总数已经超过了美国，这是CAR-T的情况。在双抗领域，2018年我国钻研双抗的企业屈指可数，仅仅两年时间，已经有几十家企业在双抗领域发力，三四十个双抗项目正在推进。我相信从这两方面的趋势来看，未来我国双抗研究必然会迎来井喷式发展。”
（图片源自Pixabay）
不惧市场竞争，追求更安全、有效的药物
尽管双抗药物优势明显，但是自1960年这一概念问世以来，目前全球仅有3款双抗药物上市，与其他疗法相比进展相对缓慢。彭彬认为，技术的局限是造成这一情况的主要原因，。“科学的发展必然伴随着技术的进步。靶点的选择、平台和技术的先进性以及药物本身的成药性是成功研制双抗药物的三个必备要素。但是平台和技术之于双抗药物，就像芯片在电脑和手机中的地位，这是核心，只有将平台和技术做好，研制的药物才有足够的保障。”
这也正是岸迈生物的优势所在。当前全球已有30多种双特异性抗体开发和生产的商业化技术平台，而岸迈生物自主研发的FIT-Ig®技术平台已在美国获得专利授权，是全球唯一的既不需要任何氨基酸突变、也不包含连接肽链及任何非抗体序列的双特异性抗体技术，具备高度的成药性和产业化效率。
据彭彬介绍，在这一专有技术平台的基础上，岸迈生物采用的是自主研发的产品策略，独立完成从靶点选择到后期成药性评价的一系列工作。“尽管风险相对较大，但是对于我们来说，这么做心里会更踏实一些。”
目前，岸迈生物的第一款产品cmet/EGFR双抗（EMB-01）正在进行1期临床研究，未来可能的适应症包括肺癌、肝癌、胃肠道肿瘤等。从此前强生公司同靶点产品的临床数据来推测，EMB-01或将表现出不俗的疗效。预计该产品将在今年上半年进入2期临床阶段。第二款产品PD-1/LAG-3双抗（EMB-02）的IND申请也已于2020年9月获得FDA批准。
不过，从国内外双抗药物临床进展来看，EMB-02未来或许将面临激烈的竞争。但是彭彬对此并不担忧：“任何一个靶点或是热门的药物都会面临竞争，但最后的结果往往是给患者带来更安全有效的药物，同时企业之间也可以取长补短。当然，我们也有自己的策略去应对竞争，找出自己的竞争优势。”
双抗研发活力迸发，技术和平台是致胜关键
据灼识咨询统计，截至2020年6月22日，全球范围内有97项正在进行（不包括已完成、暂停及终止的试验）的双特异性抗体临床试验。仅国内而言，2020上半年共登记公示了 13 项临床项目，双抗研发创新活力正在逐步释放。当然，正如药物研发是一个在失败中寻求成功的漫长过程，拥有较高准入门槛的双抗药物研发则更为不易。在这方面，长期致力于临床药物开发工作的彭彬已经摸索出一套“秘籍”：药物研发人员必须要有“不撞南墙不回头”的决心，必须要Follow Science、Believe Science并坚持下去，有时候往往只差“临门一脚”，就能够打开柳暗花明的新局面。
据弗若斯特沙利文预测，到2025年，双抗研发管线的增长速度可以达到常规单抗药物的3倍，且随着全新双抗进入市场，同时已上市双抗获批更多适应症，市场规模将达到80亿美元。随着新的靶点、技术的出现以及人们对这一类药物认识的不断深入，彭彬相信，未来5年将会有更多双抗药物上市。不过，技术和平台将会是药企之间拉开差距的关键。
