最近几年随着癌症免疫治疗的快速发展，多种癌症已经取得了显著的治疗效果，但是由于原发性或获得性耐药的影响，大多数恶性肿瘤的完全和持续反应仍然较少。因此，需要明确癌症的抗性机制，设计最佳的治疗策略以预防和阻止疾病复发。近期研究进展发现，Hippo-YAP/TAZ信号通路可能在介导对主要癌症治疗类型的耐药性中发挥核心作用。
Hippo信号通路最初是在果蝇中发现的，是控制器官大小的主要发育通路。Hippo信号通路在哺乳动物中保守，有激酶级联反应构成。其中MST1/2激酶由支架蛋白如SAV1和NF2/MERLIN促进，磷酸化和激活LATS1/2激酶和调节蛋白MOB1。活化的LATS1/2依次磷酸化YAP和TAZ，引发与14-3-3和b-TrCP的结合，分别介导细胞质保留和蛋白酶体降解（如图一所示）。研究证实YAP/TAZ在转录调节生长、存活、炎症、血管生成、机械转导、氧化应激反应等方面有重要作用。
图一：哺乳动物的Hippo信号通路（来自Nature）
越来越多的研究发现Hippo-YAP/TAZ信号通路已经成为靶向治疗、化疗、放射及潜在的免疫疗法耐药性的关键。响应于各种癌症疗法，上游信号可以通过Hippo信号通路的多种蛋白来激活YAP/TAZ。YAP/TAZ激活属于EGFR和RAS/MAPK阻断的中枢旁路机制，通过转录PD-L1和极化和募集MDSC所需的细胞因子来促进免疫抑制。多种靶向YAP/TAZ抑制剂正在临床试验中，如CTGF、AXL和Bcl-xl。
YAP/TAZ在靶向治疗方面的耐药机制研究
靶向治疗可以抑制对癌症生长和存活具有关键作用的分子和通路，已有多种抗体药物用于癌症治疗，并且取得不错的疗效。但是很好患者会对靶向治疗产生原发性或获得性耐药，接下来，我们将讨论YAP/TAZ信号转导失调是如何通过激活替代存活通路或抗细胞凋亡信号转导帮助肿瘤细胞发生免疫逃逸的机制。
图二：YAP/TAZ信号在靶向治疗中的耐药机制（来自Cell）
BRAF和MEK抑制剂的联合治疗可以使黑色素瘤肿瘤快速消退，但会产生耐药性。在BRAF抑制剂抗性机制研究中发现激活MST1/2-LATS1/2激酶级联，负调节YAP/TAZ活性。KRAS、HRAS和NRAS的RAS家族经常在癌症中发生突变。在晚期胰腺导管腺癌（PDAC）基因小鼠模型中，分析肿瘤复发的基因，发现Yap基因位点的扩增。另外，Yap是促进人KRAS突变结肠癌细胞系中KRAS敲低存活的最大因素。最近的一项研究也表明，YAP消融能够克服肺癌细胞对MEK和TBK/JAK抑制剂联合治疗的耐药性。总之，这些研究为Hippo-YAP/TAZ信号传导参与多种恶性肿瘤靶向治疗耐药性的发展提供了具体证据。
YAP/TAZ信号在化疗方面的耐药性机制研究
化疗是常规的癌症治疗手段，这里主要讨论非特异性抑制细胞分裂的药物，如抗微管、抗代谢物和DNA损伤剂等。抗微管药物通过破坏微管的组装或分解来阻断有丝分裂并诱导细胞凋亡，如紫杉烷。研究发现对紫杉烷的抗性与YAP/TAZ上游调节失调有关。直接靶向LATS2 mRNA翻译可以产生抗性，激活YAP。miR-181c在PDAC中上调并通过直接抑制多个Hippo途径组分（包括MST1、LATS2、MOB1和SAV1）的翻译来促进紫杉烷抗性。CDK1通过磷酸化LATS1/2和YAP/TAZ使卵巢癌细胞对紫杉烷敏感。经过紫杉烷治疗后，CDK1直接磷酸化YAP/TAZ，降低TAZ蛋白稳定性。YAP/TAZ还可通过经典转录靶标CTGF和CYR61间接促进紫杉烷抗性，CTGF和CYR61通过上调抗细胞凋亡蛋白Bcl-xL、cIAP1和survivin来抑制紫杉烷诱导的细胞凋亡，同时通过整合素介导的MAPK或NF-kB活化来抑制p53。
YAP/TAZ信号在免疫治疗方面的耐药性机制研究
免疫治疗在癌症治疗中的良好疗效，让人们看到了癌症治愈的曙光。在这里，我们简单讨论Hippo-YAP/TAZ信号在调节癌症免疫治疗反应中的潜在作用。已有多项研究证实PD-L1是YAP/TAZ的直接转录靶点，比如在人乳腺癌、NSCLC、间皮瘤和黑素瘤细胞中，激活YAP/TAZ，可以使PD-L1表达上调。YAP还可以通过诱导细胞因子的表达来抑制T细胞功能。这些细胞因子有IL-6、CSF1-3、TNFA、IL-3、CXCL1/2、CCL2等，驱动MDSC的募集和极化，使T细胞失活，或诱导T细胞凋亡。
结束语
耐药性是癌症治疗中的主要挑战，新的研究表明YAP/TAZ信号传导的失调可能是对各种靶向和化学疗法的内在和获得性抗性的主要机制。尽管YAP/TAZ信号与癌症治疗耐药性的机制还没有完全清晰，但是随着细胞因子与YAP/TAZ相关性研究的深入，这一理论已经在免疫治疗方面得到重视。义翘神州经过十多年的研发生产，已经成功表达近百种的细胞因子蛋白产品，并生产制备GMP级别的产品供科研或药物研发生产使用。
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参考文献：
1. YAP/TAZ Signaling and Resistance to Cancer Therapy
2. The Hippo pathway in organ size control, tissue regeneration and stem cell self-renewal
