本文转载自“奇点网”，作者奇点糕。
1971年，哈佛医学院历史上最年轻的正教授Judah Folkman在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇论文，就这一篇论文，让他后来被列入了诺奖候选人的名单……
论文说了什么呢？Folkman教授在实验中发现，肿瘤可以分泌一种叫做“肿瘤促血管生成因子”（Tumor Angiogenesis Factor，TAF）的物质，虽然还没完成分离提纯，但他相信，对这种物质进行抑制，将是一种行之有效的抗癌策略[1]！
虽然Folkman教授看到了他梦想中的抗血管生成药走进现实，但他在2008年去世，最终还是与诺奖擦肩而过
许多人都认为，这篇战斗檄文，标志着抑制血管生成，正式被视为抗击癌症的一大策略，没有它，就没有后来叱咤风云的抗血管生成药物。科学界随即开始了轰轰烈烈的探索，对传说中的TAF进行分离提纯、基因测序……
但很不幸，这些努力都跑偏了。许多科学家沿着Folkman教授的研究思路继续前行，但他们却一直没能找到调控血管生成最关键的因子。科研的路从来不好走，而如果向导把后来者带偏了方向，就更难前行了。
而拨乱反正的，是一个研究的领域，本来和肿瘤风马牛不相及的家伙。或者用某句耳熟能详的台词来形容吧：“二营长，把意大利炮拉上来！”
“摸鱼”摸出的曙光
要是按某些公司的用人准则，刚刚加入基因泰克（Genentech）的意大利研究员Napoleone Ferrara，绝对是那种离开除不远的员工——你个刚入职的菜鸟，不专注于自己的本职研究，整天摸什么鱼呢？
而Ferrara心里想的却是：不是哥们不努力，就算咱是学生殖科学的，也不想研究让生孩子不痛的松弛肽（Relaxin）啊，这项目迟早得撞南墙[2]。还不如把自己读博时的研究继续做下去呢……
没有诺奖，拿个拉斯克奖也不差啊
幸好，基因泰克是出了名的宽待员工，所以Ferrara能够在周末使用公司的实验室，继续不务正业，探索那些让他如痴如狂的“神秘蛋白质”。它们是从牛的脑垂体里，一种叫做滤泡星状细胞的细胞中提取出的。
滤泡星状细胞当时还功能不明，但Ferrara观察到它们总是分布在血管周围，他怀疑这些细胞参与了垂体血管的生成。Ferrara把这些细胞和内皮细胞混合到了一起，效果立竿见影——内皮细胞开始有丝分裂，生成血管，“上工了”。
看来这些滤泡星状细胞，肯定分泌了什么调控内皮细胞的物质，但这物质是什么呢？只能去分离、提纯、实验才能解开谜团。
Ferrara做好了和这个课题长期死磕的准备，因为早在读书时，很多人就劝他：靠你单枪匹马提纯和搞懂这种蛋白质，至少得十年！但所有人都始料未及的是，他和同事们在基因泰克的实验室完成这些工作，只用了半年多一点儿！
要想人前显贵，也许真得实验室受罪……
1989年，Ferrara把研究发表了出来，他对“神秘蛋白质”的命名很直接，既然这蛋白质是由其他细胞分泌，促进内皮细胞分裂生成血管的物质，就叫它“血管内皮生长因子”（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）好啦[3]。
其实早在十年前，就有科学家发现了VEGF，但他们误以为，VEGF是癌细胞分泌导致血管通透性增加，使组织液渗漏产生腹水症状的物质，所以没有做进一步的探索，“血管通透性因子”（VPF）的名字也取偏了[4]。
幸好Ferrara没有跑偏，而且他的研究很快得到了基因泰克的认可和大力支持，于是在同一年，Ferrara和同事们就完成了对VEGF基因的测序，和另外一组科学家的成果一碰，哈，VEGF就是VPF[5]！
这又引发了一波科研浪潮，科学家们逐渐弄清楚，VEGF其实是个人丁兴旺的大家族，Ferrara发现的是“长子”VEGF-A，此外还有VEGF-B/C/D/E和胎盘生长因子（PGF）和受体VEGFR-1/2/3。虽说复杂了些，但关键点就是VEGF-A。
人丁兴旺的家族，事儿也多……
找到了关键节点，下一步就是验证它的作用了。
1993年，Ferrara的团队发表了用自行研发的单克隆抗体，靶向VEGF的实验效果：单抗和癌细胞一起混到试管中时，并没有抑制癌细胞的分裂，但注射到移植了肿瘤的小鼠模型中，就把不同肿瘤的生长速度降低了70-90%[6]！
这结果既振奋人心，也合情合理。振奋人心，是指抑制肿瘤增殖的良好效果；而合情合理，是因为靶向VEGF的单抗，本来就不会对癌细胞的分裂产生影响，治疗的目标就是控制新血管的生成，掐断癌细胞的补给来源。
就像错综复杂枪炮横飞的战场，不是吗？
经过研究团队的进一步改造后，用于临床试验的人源化单抗诞生了，这也就是后来大名鼎鼎的贝伐珠单抗（安维汀）[7]。不过这些探索和努力的价值，终究还要经历人体临床的试炼。是真金不怕火炼，还是又一个悲情折戟的故事？
突出重围
1997年，已经被罗氏收入帐下的基因泰克向FDA提交了安维汀开展I期临床试验的申请，但随着时间流逝，人们对于抗血管生成药物却不再是翘首以待，甚至可以说不少人已经搬好板凳嗑着瓜子，坐等安维汀栽跟头了。
唔，其实医学界这种对创新和探索的态度也不是啥新鲜事，今年拿到诺奖的癌症免疫治疗，当年不也是在一片冷眼中突出重围的吗？安维汀招来的白眼，倒更多是因为“猪队友”的拖累。大概是因为希望越大，失望越大吧。
二十年前医学界对抗血管生成药物的期待，就像今天对癌症免疫治疗的热情一样高涨，但在动物实验阶段表现出色，登上过顶级期刊的一些新药，一到临床试验就现了原形，华丽沉没[8-9]。
啥时候我们的临床试验和诊疗，也像医疗剧一样，平板上指点江山呢……
有这样的先例，安维汀的临床试验也免不了被放在显微镜下仔细打量。在通过I期试验后，基因泰克同时铺开了针对不同癌症的五项临床试验，但最先达到III期阶段的晚期乳腺癌试验却以失败告终[10]。
虽然在Ferrara这位“亲爹”的眼里，即使是失败也能找到一些闪光点，但毕竟开发药物和组织试验，是要砸下大笔真金白银的，没有无限试错的事情。整个安维汀的项目成败，就全系于一线了——治疗结直肠癌的III期试验。
抗癌药的研发路，是血泪史，也是战场
“冷漠的人，谢谢你们曾经看轻我”，2003年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，这项试验的成果给了所有批评声音一耳光：安维汀与化疗方案联合用于转移性结直肠癌患者时，将患者的生存期延长了4.7个月[11]！
各种历史资料常常会说，多少多少年前的1块钱等于现在的多少钱，那么在2003年，一种能延长患者4.7个月生存期的抗癌药，要怎么换算呢？以奇点糕的看法，它的含金量，不比今天任何免疫治疗试验的数据差。
Ferrara在接到祝捷的跨洋电话时，喝了整整一瓶意大利美酒来庆功[12]，这痛饮里面，肯定也有战胜艰难险阻和质疑的喜悦。多年后，拉斯克奖的殊荣就是Ferrara们努力的证明。
2004年2月，安维汀正式获得FDA批准用于晚期结直肠癌患者的一线治疗，成为全球第一种获批的抗血管生成药物，随后FDA又批准了它用于肺癌的一线治疗，以及在肾癌、宫颈癌、卵巢癌和胶质母细胞瘤中的应用[13]。
列队出发，全力抗癌！
风流人物，还看今朝
今天的安维汀仍然魅力不减，排在2017年全球十大最畅销抗癌药之列[14]，这倒不是医生和患者恋旧，因为安维汀的价值，仍然是难以取代的，单药、搭配化疗、联合免疫治疗，简直可以说是万金油。
拿肺癌这个争夺激烈的战场来说，专门针对中国晚期肺癌患者开展的BEYOND试验，就充分证明了安维汀的价值，它配合着化疗将患者的生存期延长了近6个月，比此前在欧美开展的同类试验数据还好[15]！
而且，安维汀还有一些独特的优势，比如它能配合着EGFR抑制剂实现良好疗效[16]，也能和PD-L1单抗Atezolizumab共同取得对肺癌、肾癌一线治疗的成功[17-18]，在结直肠癌上，安维汀联合化疗到现在还是一线方案。
在小细胞肺癌、肝癌这些更难攻克的对手面前，大名鼎鼎的PD-1/L1抑制剂也会拉上安维汀做帮手[19]，比如在肝癌的早期临床试验中，安维汀配合PD-L1单抗的治疗客观缓解率达到61%[20]，已经获得了FDA的突破性疗法认定！
不管是免疫治疗还是靶向药，You'll never walk alone
不少药企都盯上了安维汀这棵摇钱树，打算趁着专利期满之时，推出生物类似药来抢蛋糕，不过众所周知，一种成熟的药物从研发到生产需要经历各种技术难关，出色的流程，才有药物良好的疗效。
而生物类似药所需要达到的指标，一般还仅限于生物等效性，但结构相似，就代表疗效真的相似吗？一向铁面的FDA，也是在安进的安维汀生物类似物提交了超过600名患者参加的大型临床试验数据后，得到充分证据才亮了绿灯。
但更多时候，生物类似药是在摸着石头过河，就更不用说不同国家在审核指标和严格程度上的差异了。这种未知和不确定性，与安维汀使用十几年积攒的数百万患者数据相比，孰优孰劣，恐怕不言自明。
十几年的风云变幻，不过弹指一挥间，而安维汀和抗血管生成药的后辈们，已经在癌症治疗史中写下了浓墨重彩的一笔，未来也同样海阔天空。经典的意义，也许就在于永不过时，不管世间，沧海桑田。
编辑神叨叨
奇点糕经常会在一些癌症病友的交流论坛晃悠，偶尔也解答一些问题，不过看得最多的还是病友们的故事，各种各样的抗癌靶向药往往是主角。悲欢离合，往往就系于一个药瓶，有幸也有不幸啊。
上一个时代是抗血管生成药和敏感基因靶向药，这个时代属于免疫治疗，接下来的抗癌大业谁来挑梁呢？瞬息也许不能直接给出答案，但能让各位看到这条路通向何方。
参考资料：
1.Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications[J]. New England Journal of Medicine, 1971, 285(21): 1182-1186.
2.Ribatti D. From the discovery of Vascular Endothelial Growth Factor to the introduction of Avastin in clinical trials-an interview with Napoleone Ferrara[J]. International Journal of Developmental Biology, 2011, 55(4-5): 383-388.
3.Ferrara N, Henzel W J. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1989, 161(2): 851-858.
4.Senger D R, Galli S J, Dvorak A M, et al. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid[J]. Science, 1983, 219(4587): 983-985.
5.Leung D W, Cachianes G, Kuang W J, et al. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen[J]. Science, 1989, 246(4935): 1306-1309.
6.Kim K J, Li B, Winer J, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo[J]. Nature, 1993, 362(6423): 841.
7.Ferrara N. Commentary on “Humanization of an Anti-VEGF Monoclonal Antibody for the Therapy of Solid Tumors and Other Disorders”[J]. Cancer Research, 2016, 76(17): 4913-4915.
8.Boehm T, Folkman J, Browder T, et al. Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance[J]. Nature, 1997, 390(6658): 404.
9.Coussens L M, Fingleton B, Matrisian L M. Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer—trials and tribulations[J]. Science, 2002, 295(5564): 2387-2392.
10.Garber K. Angiogenesis inhibitors suffer new setback[J]. Nature Biotechnology, 2002, 20(11): 1067.
11.Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2004, 350(23): 2335-2342.
12.Neill U S. A conversation with Napoleone Ferrara[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2014, 124(8): 3275-3276.
13.https://www.avastin-hcp.com/indications.html
14.https://www.genengnews.com/the-lists/top-10-best-selling-cancer-drugs-q1-q3-2017/77901033
15.Zhou C, Wu Y L, Chen G, et al. BEYOND: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, phase III study of first-line carboplatin/paclitaxel plus bevacizumab or placebo in Chinese patients with advanced or recurrent nonsquamous non–small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(19): 2197-2204.
16.Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2014, 15(11): 1236-1244.
17.Socinski M A, Jotte R M, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2018.
18.Motzer R J, Powles T, Atkins M B, et al. IMmotion151: a randomized phase III study of atezolizumab plus bevacizumab vs sunitinib in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36:578.
19.Assoun S, Brosseau S, Steinmetz C, et al. Bevacizumab in advanced lung cancer: State of the art[J]. Future Oncology, 2017, 13(28): 2515-2535.
20.Stein S, Pishvaian M J, Lee M S, et al. Safety and clinical activity of 1L atezolizumab+ bevacizumab in a phase Ib study in hepatocellular carcinoma (HCC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36:4074.
