采访中的刘朝煜博士
9月26日，深圳因合生物科技有限公司（以下简称因合生物）作为主办方之一，在厦门举办“中美ctDNA肿瘤早期筛查技术进展研讨会”。同时，一项最新成果备受关注——基于Sec-Seq超深度靶向测序技术，对肺癌的总检出率达到91%，再一次证实了ctDNA辅助癌症诊断的可行性。
“Sec-Seq由我们团队开发，是一种超深度、高灵敏、稳定性好的ctDNA检测方法。对比现有的液态活检数据，Sec-Seq技术在肺癌检出率方面处于世界一流水平。”刘朝煜博士说。
在我们的专访中，围绕“液体活检”、“ ctDNA”、“Sec-Seq”等，刘朝煜还分享了很多见解和心得。
如今，癌症已成为威胁人类健康的“头号敌人”。根据全国肿瘤登记中心发布的2015年报显示，我国平均每分钟就有6人被确诊患癌、5人死于癌症。
国际上公认，在尽可能早的阶段检测出体内癌变，能够显著提高患者的治愈率和长期存活率。但遗憾的是，多数癌症患者都是在病情发展的中后期才被确诊出来。“中国超80%的癌症患者发现时已是中晚期。” 刘朝煜对这一数据表示惋惜，他希望能够改变这一现状。
目前的癌症筛查手段，如血清学肿瘤标志物、影像检查等，或者难以发现早期的癌变，或者误诊率非常高。
基于此，近两年，医学界将目光投注于“液体活检”——一项多次入围全球性十大突破、新兴技术榜单的方法。与目前标准的组织活检相比，液体活检具有相当大的优势：创伤小、可重复性、实时判断疗效、动态调整治疗策略等。
那么，什么是液体活检？简单来说，是以非侵入性的方式，将患者的血液作为肿瘤活检的样本，捕捉和检测与肿瘤相关的遗传物质，以此获取肿瘤的生物学信息。其中，主要的标志物包括循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）。
“在技术发展、技术储备、临床价值上，CTC和ctDNA有很大的不同。CTC的简单计数并不能反映肿瘤细胞内在的生物学特性，有点类似于‘管中规豹’。” 采访中，刘朝煜解释说，“相比于CTC，ctDNA更能反映肿瘤的异质性，具备更高的检出率。借助于这些血液中游离的肿瘤DNA，我们能够了解整个肿瘤基因组的特征，从而确定人体内是否已发生早期癌变。”
ctDNA被称为肿瘤细胞留在血液中的“指纹”，与肿瘤实时变化密切相关。已有研究表明，与传统的扫描检测相比，基于ctDNA的液体活检能够早6个月检测到肺癌的复发迹象，这给治疗提供了潜在的机会。
理论上可行，实践起来却不易。实现癌症早期筛查的难度很大，血液中游离的绝大多数DNA片段与肿瘤无关，在癌症早期阶段，血液中来源于癌细胞的cfDNA比例非常低。
专访中，刘朝煜认为，可从3个角度实现突破：1）开发足够灵敏的技术，能够从血液中检测到极其微量的ctDNA，特别是肿瘤发生早期；2）构建大样本研究和大数据分析，明确基因突变与肿瘤之间的关系；3）实现ctDNA的溯源，准确判断癌变位置，以便实现精准干预。
对此，因合生物团队开发出Sec-Seq，即系统误差校正测序（Systematic Error Correctionin ultra-deep sequencing）技术，通过分子标签、自定义探针杂交捕获以及独特的生物信息学分析方法，成功实现三重降噪，平均测序深度达到5万层， ctDNA检测灵敏度达到万分之三，特异性超过90%。
试验数据显示，ctDNA与肿瘤组织DNA的一致性达到78.95%。I期、II期患者的血液样本ctDNA阳性检出率超过80%，远超肿瘤标志物17％的检出率。这意味着，基于Sec-Seq的ctDNA检测技术可以初步区分肺癌与肺部良性病变。
专访中，刘朝煜还向我们介绍了因合生物：“成立的初心很明确——借助液态活检、高通量测序、大数据分析等早期癌症筛查技术，实现在癌前病变或可治愈阶段检测出癌症的目标！”
2016年3月，年仅29岁的他带着“初出茅庐不怕虎”的冲劲，经多方努力争取各种资源，最终获得1000万天使融资。之后，他又联合李小花博士、徐飞岳博士等核心团队成员构建研发部，并不断吸纳具备国家化视野的研发、市场营销以及运营管理等各维度的高水平人才，逐步全面推进公司运营的各项工作。回顾这一历程，刘朝煜坦言：“无论是人才梯队的组建、运营资金的投入还是与医院建立临床验证合作，每一步我们都走得很艰辛。幸运的是，大家志同道合、目标一致。”
此后，2016年12月，完成1200例健康人cfDNA的测序工作，首次划定健康人cfDNA基线；2017年6月，与江苏南通如东政府签订战略合作协议，获得2500万元资助筹建第三方医学检验所；参与美国ASCO大会，与行业先锋Grail、Guardant Health公司交流合作；8月，获得数千万Pre-a轮融资……
“未来3-5年，因合生物将推出单一肿瘤的辅助诊断试剂盒，并保证高质量、高标准且价格亲民。在肿瘤早筛这一细分领域，我们希望能够站在第一梯队，联合其他力量建立行业标准，并获得国家层面的支持和认可，造福更多的患者。这条路很长，我们将砥砺前行。”专访最后，刘朝煜如此总结。
