图1 高TMB表达与临床获益显著相关，且优于化疗对照组
要了解这项研究的重要意义，还得从去年BMS公司抗PD-1药物Opdivo折戟一线NSCLC治疗的临床试验说起，也不得不提其与老对手默沙东公司的同类药物Keytruda相爱相杀的历史。
2016年8月，BMS对外宣布了名为“CheckMate 026”的三期临床试验的核心数据，在PD-L1表达>5%的NSCLC患者中，Opdivo相比化疗，PFS（无进展生存期，4.2对5.9个月）和OS（总生存期，14.4对13.2个月）都没有显著提高。反观默沙东公司的同类药物Keytruda，在以PD-L1表达>50%的NSCLC患者作为入组指标的名为“Keynote024”的临床试验中，ORR、PFS甚至OS均完胜，拿下NSCLC一线适应症。因此，BMS股票市值一度跌了20%，BMS的损失成就了竞争对手的市值增长。BMS公司以惨痛的代价教育后来者，PD-L1表达>5%不是一个好的指标[2]。
图2 BMS股价暴跌，Merck等股价上涨
2016年10月，在欧洲肿瘤年会上，BMS公布了CheckMate 026的详细数据，结果依旧令人沮丧，即使PD-L1表达>50%的患者，Opdivo的疗效也没有显示优势，股价一天之内又跌了10%[3]。相信此刻BMS的内心是崩溃的，为什么别人家的PD-L1高表达获益这么好？问题究竟出在哪里？
大量的临床前和临床研究显示，Keytruda和Opdivo这两类药物高度相似。在两家公司分别开展的“Keynote 024” 和“CheckMate 026”这两项临床试验中，也都是以PD-L1的表达作为入组标准，唯一不同的是Opdivo选择PD-L1>5%为区分患者的指标，Keytruda选择PD-L1>50%为指标。同为PD-1抑制剂，作用机制也基本相同，且有相似的临床设计，为什么带来了南辕北辙的研究结果？Opdivo当时的这一跤，跌得不明不白。
科学研究容不得侥幸心理，真理也是越辩越明，面对基于PD-1治疗NSCLC的巨大市场，尤其是一线治疗市场，BMS放弃这一领域几乎是不可能的。由于对PD-L1表达检测，本身就存在一些挑战[4,5]，在新的回顾性研究中，研究人员认真考虑了所有可能的影响因素。最终，在2017年4月的AACR大会上，新研究探索了在TMB高表达病人中免疫治疗是否优于铂类为基础的化疗，结果得到了肯定！这是第一项分析TMB和PD-1抑制剂的临床获益相关性的重量级III期随机对照研究。这项回顾性研究显示，Opdivo在TMB高表达病人中ORR和PFS结果显著优于铂类为基础化疗。
图3 蓝印计划评估PD-L1的IHC检测的不同方法
事实上，此次研究选择TMB作为区分肿瘤免疫治疗获益人群并非一时的误打误撞，而是有着深厚的科学基础。肿瘤是基因突变积累到一定程度引起的疾病，基因突变产生的肿瘤新抗原会被免疫系统识别，进而被免疫系统杀死和清除。TMB负荷越高，肿瘤表达的新抗原越多，被免疫系统识别的可能性也就越大。除了新抗原数量之外，质量也至关重要[6,7]。
如今，国内不少企业在从事TMB与PD-1药物临床疗效关联性的研究，一些领先企业也已经发布了相关产品，比如裕策生物开发的专门针对肿瘤免疫治疗的基因检测产品YuceOneTM，其核心竞争优势就是在对免疫和肿瘤深刻理解的基础上，针对TMB检测从头设计基因panel，测试结果优于国际同行。此外，在上个月，该公司发起了天梯计划[8]，以进一步的探索和引领肿瘤精准免疫治疗的方向。针对新抗原发现，AACR墙报#628 Neoantigens predicted by clonal mutation analysis in lung adenocar-cinoma patients 也展现了其和国内科研机构在neoantigen发现和转化应用上的技术实力。
图4 YuceOneTM检测指标及性能
相比于针对特定基因突变起作用的肿瘤靶向药物治疗，肿瘤免疫检查点抑制剂疗法（ICIs）则代表了完全不同的抗肿瘤机制和疗法。因其对恶性/晚期肿瘤治疗的有效性和多癌种适用性，近年来异常火爆，不断有新的适应症和药物获批。根据不完全统计，除了已经上市的Yervoy（BMS，靶向CTLA-4）、Opdivo（BMS，靶向PD-1），Keytruda（Merk，靶向PD-1），Tecentriq（Roche，靶向PD-L1）之外，全球有数十种ICIs药物研发管线。相信在不远的将来，国内PD-1/PD-L1药物的上市和国产药物的获批就能实现。根据公开信息显示，誉衡药业、嘉和生物已将TMB纳入其临床试验的检测范围。随着此次CheckMate 026最新结果的公布，相信未来会有越来越多的药企，将TMB纳入ICIs药物临床试验的检测范围。
附：国内获得PD-1/PD-L1药物临床批件的企业（不完全统计）
参考文献：
1.AACR 2017.Impact of Tumor Mutation Burden on the Efficacy of First-LineNiv in Stage IV or Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer:An Exploratory Analysis of CheckMate 026.
2.Remon J,Besse B,Soria JC.Successes and failures: what did we learn from recent first-line treatment immunotherapy trials in non-small cell lung cancer? BMC Medicine2017.DOI: 10.1186/s12916-017-0819-3
3.Chemate026余震，施贵宝再跌10%。
4.Hirsch FR,McElhinny A,Stanforth D,et al.PD-L1 Immunohistochemistry Assays for Lung Cancer:Results from Phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC Assay
Comparison Project.[J] J Thorac Oncol,2017;12:208–22
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6.RIZVI NA，HELLMANN MD，SNYDER A，et al.Mutational Landscape Determines Sensitivity to Programmed Cell Death-1 Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer[J].Science，2015,348(6230):124-8.
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