JUNO公司昨日公布两名急性淋巴细胞白血病在治疗过程中死亡，死亡原因是脑水肿。虽然目前CAR-T细胞治疗正是研究的热点，但是Juno公司CAR-T临床二期实验的再次失败也给相关研究蒙上了阴影。
血液肿瘤方兴未艾，实体瘤正硝烟四起
Carl H. June教授，CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）技术老大，2年前被FierceBiotech评为“全球生物制药界最有影响力的科学家”。
Carl H. June教授享誉全球的原因是他首次运用CAR-T技术成功治疗了一名叫Emily Whitehead的8岁白血病儿童，在治疗后五年依然可以检测到CAR-T细胞存在，更令人振奋的是Emily连续三年复查完全检测不到癌细胞。这些依然存在的有效T细胞也能把重新出现的癌细胞杀死，在一定程度上解决了癌症复发的问题。
于是，CAR-T的神奇疗效在癌症治疗领域被迅速传开，全球涌现出一波CAR-T研究的热潮。这个被称为“小车”技术的疗法也很快受到了资本的青睐。
Carl H. June教授火了，他也被许多中国的粉丝称为：六爷。
CAR-T疗法一夜走红后，checkpoint家族PD-1抗体临床试验也获得喜人成果。于是，免疫疗法成为人类对抗癌症新的希望，CAR-T和抗PD-1疗法被视为近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。CAR-T药物已经成功在人类血液癌症研究中被证明有重要作用，然而针对实体瘤仍然是一个巨大的考验。如果能应用于治疗实体瘤，那将具有很大的潜在市场。
一封神秘的来信和回信
前几天，Immunity杂志上刊登了两篇信件，一封信是来自伦敦大学国王学院的John Maher的一封公开信，该信是写给免疫治疗大牛六爷的，是为了表明他们在此之前已经提出了可以使用靶向MUC1低糖基化（肿瘤相关）糖型的CAR-T细胞治疗胰腺癌，并表示六爷在文章中并没有提到他们的工作。
问题就出在六爷今年6月份发表在Immunity杂志上的文章一作Avery Posey对外宣称说：“这是首个利用患者自身免疫细胞靶向这类癌症特异性糖抗原的方法。这将在广泛的癌症类型中具有巨大的优势。未来，靶向癌症特异性碳水化合物和癌症蛋白的联合免疫疗法有望为患者带来极为有效、安全的新治疗途径。”
也许这样的描述让John Maher团队研究人员觉得很冤，于是他们鼓起勇气给六爷写了上面的那封信。
阿紫好奇，于是找来了John Maher早在2008年发表的关于使用CAR-工程化T细胞靶向MUC1的低糖基化（肿瘤相关）糖型的文章，文章名为Retargeting of Human T Cells to Tumor-Associated MUC1: The Evolutionof a Chimeric Antigen Receptor。（https://www.jimmunol.org/content/180/7/4901.long）
在这篇文章中，作者首次报道早期肿瘤细胞中广泛存在的MUC1肿瘤Ag可以使用CAR-T细胞靶向治疗癌症。Maher等人指出，基于HMFG2的CAR-T细胞在SCID小鼠中不诱导毒性的事实不令人惊讶，因为MUC1的串联重复中的同源性在小鼠和人之间被保留，并且正常鼠组织不表达HMFG2抗原。预期表达由HMFG2组成的嵌合受体的T细胞在表达人MUC1的人和小鼠中会攻击正常细胞，然而，他们没有确定一个只有靶向癌症而避免正常组织的CAR-T细胞。
那么John Maher给六爷写信仅仅是为了表明六爷没有在其文章中提到自己的研究成果吗？阿紫觉得没那么简单。我们且看六爷今年六月份到底发表了什么研究成果。
六爷今年六月份发表于Immunity上的文章，在这项研究中，描述了他们经过基因修饰设计出一种识别一种组合物--由一种已知的癌症相关表面蛋白和一种癌症相关糖分子组成---的CAR能够用于CAR-T免疫疗法中以便治疗一系列实体瘤。
他们在胰腺癌模式小鼠体内证实了这种新的CAR-T疗法的有效性。这种CAR特异性地识别粘蛋白1（MUC1）上截短的糖分子。MUC1蛋白在正常的细胞表面上并不存在，但在很多类型的实体瘤和白血病的癌细胞表面上大量存在。这项研究也表面CAR-T免疫疗法也可以应用于实体瘤上。
文章汇总了一些MUC-1相关的CAR-T研究以及Tn相关的先前成果，并详细介绍了这项最新的成果。作者们认为，未来应该进一步探索组合疗法的效力，即结合5E5-CAR-T疗法与免疫检查点阻断剂、特定的趋化因子等。可以说，这些发现提示着靶向识别在正常组织和实体瘤中发现的蛋白上存在的异常的癌症特异性糖分子可能成为一种治疗实体瘤的新免疫疗法。这种肿瘤组合识别能力可能导致人们在未来为癌症患者开发出一种安全的有效的疗法。
可以肯定的是，六爷不愧是六爷，Maher等人2008年就进行了相关研究，但是到目前为止仍然没有取得实质性进展。所以当六爷在该杂志上发表其最新研究成果的时候，Maher等人当然会表示惊讶，而恰好六爷没有在其文章中提到之前他们的成果，所以他们写信给六爷一方面是希望借与大牛通信来增加自己的知名度，同时也希望六爷在回信中能够进一步透露他们的研究思路。
老谋深算的六爷玩起了太极
六爷在回信中首先是肯定Maher等人之前的研究成果，并表示他们的研究成果具有先进性。同时，对没有提到他们的工作表示遗憾，他说道：“We regret that we did not cite Wilkie et al. (2008) in our work. ”
很明显他早阅读过2008年的研究成果，然而之后这个实验室并没有进一步取得相应的突破。六爷说道，他们同意Wilkie等报道的靶向低糖基化MUC1的概念，并且，这是是一个重要的概念的发展。他们的工作结合Maher的表明异常糖蛋白与高亲和力特异性抗体针对糖肽表位的靶向是一种有前途的癌症治疗方法，这种糖肽特异性工程改造的T细胞靶向蛋白质的Tn（或STn）糖形的概念将产生靶向许多其它肿瘤特异性糖蛋白的新机会。同时，进一步提出，靶向的准确性是CAR-T治疗安全性被重要保障。当然，最后，六爷礼貌性的对Maher之前所取得的研究成果表示祝贺，并期待他们可以取得进一步的进展。
未来实体瘤治疗突破究竟鹿死谁手
近几年，全球科学界和产业界都在积极推动CAR-T相关的临床试验。究竟哪个团队能够首先在实体瘤CAR-T治疗上取得最闲的突破，临床试验竞争非常激烈。Carl June等大牛一直在“你追我赶”，都期待取得最新的研究进展。
两相对比，我们可以明显发现六爷的过人之处，伦敦大学国王学院早在2008年就提出靶向低糖基化MUC1的CAR-T治疗概念，而到现在为止，他们也只进行了一期治疗，而六爷则今年6月份刚发表相关文章，并且取得了更新的成果，之前他们没有确定一个只有靶向癌症而避免正常组织的CAR，到六爷这里则有了新的突破。
确实，目前CAR-T免疫疗法是目前癌症领域的研究热点，很多大牛都在这个领域争分夺秒，希望可取得最新的进展。近几年，靶向CD19的CAR-T疗临床试验的成功推动了科学界对肿瘤相关抗原的密集探索，包括癌胚抗原（CEA）、diganglioside GD2、mesothelin以及HER2等。这些抗原有望帮助CAR-T应用于实体瘤，其中还包括了MUC-1，它是粘蛋白家族的一种肿瘤相关糖蛋白，也被用作免疫治疗的靶标。我们也期待，关于CAR-T治疗实体瘤的研究可以尽快取得进展，为患者带来好的消息。
John Maher来信：
Targeting of Tumor-Associated Glycoforms of MUC1 with CAR T Cells. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761316304253
Carl H. June回信：
Distinguishing Truncated and Normal MUC1 Glycoform Targeting fromTn-MUC1-Specific CAR T Cells: Specificity Is the Key to Safety.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761316304265
John Maher08年文章：
Retargeting ofhuman T cells to tumor-associated MUC1: the evolution of a chimeric antigenreceptor.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18354214
Carl H. June16年文章：
Engineered CAR TCells Targeting the Cancer Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761316302023
