“在攻克科研难关的漫漫征途上，科学家大多对研发课题百分百全情投入，未必有余力去展望科研成果能带来多大的影响。直到有一天，我和一位丙肝病人面对面，他谈起他患病及最终治愈的往事，才真正了解我们的成果对病人有多么重要。”——Michael Sofia博士
在2016年拉斯克临床医学奖的颁奖典礼上，Michael Sofia博士向观众讲起了双亲的奋斗史。他的父亲只念到初中毕业，母亲是出纳。虽然父母受教育程度不高，却一直向孩子们灌输积极的教育理念、移民特有的职业道德和为生活创造价值的美好愿望。如今，Sofia博士已是赫赫有名的慢性丙肝治疗专家，却依然践守着父母的启蒙教育理念。
这位优秀的化学家在27年的科研生涯中，取得了丰硕的临床成果，其中包括了极为成功的丙肝新药sofosbuvir。这款新药治疗丙肝的效果堪称奇迹，也被誉为当代公共卫生领域最重要的成就之一。
“药物研发过程能开拓人的眼界、颠覆旧有的思维定式。如果你能矢志不移地坚持，就有希望取得可喜的突破。”Sofia博士说。
在丙肝新药取得巨大成功之后，Michael Sofia博士将注意力转向了乙肝。乙肝是最为严重的一类肝炎，全球大约有20亿人受它的影响。尽管乙肝疫苗已于1982年问世，但据WHO估计，乙肝病毒在全球让3.6亿人罹患慢性肝炎，每年有78万人死于乙肝导致的各种并发症。目前，他在Arbutus Biopharma担任首席科学家，专注于乙肝药物研发。
药明康德：恭喜你获得拉斯克临床医学奖。你对于获奖感到意外吗？
Michael Sofia博士： 这的确是个大惊喜。拉斯克奖在71年的历史中，有200多人获奖；包括我在内，只有12名来自产业界。另外，只有两名医药化学家获得过该奖项。除我之外，另一位是Miguel Ondetti博士。他因为成功开发了血管紧张素转化酶抑制剂，在1999年获奖。
药明康德：Sofosbuvir取得的成就有目共睹，说一说你特别值得骄傲的时刻？
Michael Sofia博士： 据估计，这项药品问世后治愈了80多万名患者。这是一个惊人的数据，但是你要知道，全球仍有1.7亿患者，所以我们还有很多工作要做。直到亲自和患者接触之后，我才感受到sofosbuvir的重要性，以及它对丙肝患者的意义。我在Cell杂志上写过一篇文章，介绍了一名丙肝患者的经历。他在肝移植后不幸肝炎复发，医生对他已经束手无策。后来，他参与了sofosbuvir的临床试验。仅用了36周，他就被治愈了。Sofosbuvir获批前夕，他也前往被FDA咨询评审小组，讲述了他绝处逢生的经历。
药明康德：挽救病人生命的感觉一定很美妙。
Michael Sofia博士：和病人直接的接触让我深有感触。在攻克科研难关的漫漫征途上，科学家大多对研发课题百分百全情投入，未必有余力去展望科研成果能带来多大的影响。直到有一天，我和一位丙肝病人面对面，他谈起他患病及最终治愈的往事，才真正了解我们的成果对病人有多么重要。
▲曾经的丙肝患者（左）让Sofia博士更深地了解到科研成果对病人的重要（图片来源：Cell）
药明康德：Sofosbuvir是你离开百时美施贵宝后在Pharmasset公司研发的。是怎么样的契机或动力驱使你去一家小型生物技术公司呢？
Michael Sofia博士：我骨子里面觉得大药企不大适合我。我喜欢小公司的活力、快节奏和高效决策。小公司需要高度创新性才得以生存，这样的环境和我个性相符。另外，丙肝的研究非常有意思，我一直也想进入该领域进行研究。可能得益于我的运气，当我正在渴望这样的机会时，我就接到了一个猎头的电话。问我是否愿意去一家叫Pharmasset的生物技术公司，说实话当时我从来没听过这个名字。据猎头介绍，Pharmasset是一家专注于抗病毒领域的生物技术公司，在艾滋病和乙肝、丙肝领域都有研究项目。借此机会，我就去参观了Pharmasset公司。直觉告诉我Pharmasset有些令人兴奋的东西，它有机会取得大的成功。
药明康德：以你的经验来看，大型药企和小型生物技术公司的研发模式有何不同？你在Pharmasset的时候，项目的风险是否更高？你又是如何调节这些风险的？
Michael Sofia博士：从研发模式看，大型药企提供的资源、人才和资金看起来是无限的，但小型生物技术公司能提供的就很有限。所以，在小型生物技术公司，你必须保持高度专注，不能做太多不同的事情，否则会分散精力。你必须专注某些关键项目，才能有可能成功。但是在大公司，情况就不是这样——某一研发项目的成功与否，并不会严重影响整个公司。
我的经历告诉我，小公司只有不断创新才能存活；因为小公司缺乏成熟产品，并且资金有限，只有不断创新，才能让投资人相信你所做的是值得投资的。在Pharmasset，我们决定专注于病毒性肝炎领域，并不断积累及提高，这使我们脱颖而出成为该领域中的佼佼者。我们公司只有33名科学家。能把项目推进那么快，的确令人骄傲。
▲Pharmasset的化学家团队取得了令人瞩目的突破（图片来源：Cell）
药明康德：你认为现在的小型生物技术公司也需要专注于特定的领域吗？
Michael Sofia博士：当然，我认为现在这一特点更为重要。目前，你会发现大型药企不断在缩减研发领域的投入，并且越来越多地转向从外部购买创新产品。这些创新产品或技术大多来自一些小型公司，这些公司通常由关注某一具体领域的科学家等人员组成，他们尝试用创新方式解决问题。我觉得这种模式未来将不断扩大。
药明康德：在Pharmasset创新的过程中，遇到过怎样的问题和挑战？
Michael Sofia博士：任何药物研发的过程都不是一帆风顺的，会遇到各种各样的问题：早期的化合物可能生物药效率差，会产生某种惰性代谢产物；早期的候选药物剂量也很高。在早期检验可行性的临床研究中，我们也许能够证明某个候选药物能有效降低患者体内的丙肝病毒载量水平。但初期证明有效的化合物未必能够一路畅通地走向临床应用，它也许还要不断经历调整，甚至返工。幸运的是，我们能够借鉴过去药物的代谢机制，让新型核苷前药拥有我们想要的特性，并将它们靶向肝脏。这在全球都是开创性的。
药明康德：你在这个药物的研发过程中得到了怎样的启示？
Michael Sofia博士：我们过去的各种临床研究项目，主要关注于一些小型研究，以解决特定的问题。这些问题的答案会促发我们下一个临床试验的灵感，这就是在不断拓展临床研究的边界。我们 INFORM-1试验是全球第一个采用两种抗病毒药的联合试验——我们想了解一个核苷酸类临床药物和一个蛋白酶抑制剂的联合疗效。这是个十分重要的研究，我们向医学界证明了两种抗病毒药联用，可以降低患者体内病毒数量。在过去我们只知道将干扰素与其他药物联用，才能取得良好的治疗效果。
INFORM-1是在美国之外进行的，因为美国FDA那时还不允许进行以两种候选药物作为联合疗法的临床试验，只允许一种候选药物与另一种上市药物联用的试验。因此，我们选择在新西兰进行试验，而这些促使美国FDA重新审视自己之前的做法。最终，FDA做出了改变。就这样，我们后来进行了那个著名的试验Electron，在12周的疗程中测试了sofosbuvir与联合ribavirin使用的疗效，结果发现患者治愈率100%。这个结果给丙肝治疗领域带来了革命性的改变。
药明康德：现在，你在Arbutus Biopharma着眼于乙肝研究。你觉得公司目前运营得怎样，会不会诞生出下一个重磅药？
Michael Sofia博士： 当Pharmasset被Gilead收购后，我还是坚持选择小型生物技术公司 。我启动了自己的公司OnCore Biopharma ，专注于乙肝疗法开发。乙肝治疗我们目前只有疫苗，但没有可以治愈的疗法，这正是我希望努力的方向。我认为联合疗法同样可能达到治愈的效果，尽管目前还没人知道它的具体模式。我觉得我们需要借助多种机制去解决这一难题，包括同时利用抗病毒药物和免疫激活手段，乙肝病毒在控制宿主免疫系统方面可是很有一套的。不同于丙肝病毒，乙肝病毒在宿主体内可形成自己的病毒库，我们希望找到清除这个库的办法。
药明康德：目前有什么进展可以与我们分享吗？
Michael Sofia博士：在OnCore运行了一年半后，我们决定与Tekmira合并，后者拥有可以针对乙肝病毒的RNA干扰（RNAi）技术。合并后，公司能为乙肝治愈提供全方位的解决方案，这就是现在的Arbutus Biopharma。目前，我们已经有了一些处于临床试验阶段的RNAi疗法，以及一些有望很快进入临床的其他项目。
▲Arbutus Biopharma的乙肝新药研发管线（图片来源：Arbutus官网）
药明康德：2013年，在《纽约客》的一篇文章中，您曾经提到，要懂得与失败和谐共处，因为科研的漫长周期中，也许80%的努力都会以失败告终。对此，你对医药领域的年轻科学家们有何建议？
Michael Sofia博士：你必须对自己的事业充满激情。有了激情，你才有可能取得非凡的成就，能够经受药物研发以及其他任何领域的挫折。总体来说，科学是一个试验性的领域，失望总是比成功多。然而，成功可以带来极大的满足感。你所做的工作将左右人类疾病的治疗，没有什么比这更能带来成就感了。如果再能够有一点小小的幸运，你便可能永远改变某一种疾病的治疗方式。
