近年来，癌症的免疫治疗逐渐兴起，研究领域也是“捷报频传”。所以，副作用“巨大”的放化疗似乎不那么被重视了，但是，有些思路活泛的幸运的科学家还是有意外的发现——肠道中的特定微生物可以大大提高化疗药物的效果。借着肠道微生物这把热火，化疗大有「扳回一局」的趋势。
在化疗疗法中，有一种药物应用十分广泛，它就是环磷酰胺。环磷酰胺在体外没有抗癌特性，但是进入体内后，在特定酶的催化下，分解释放出的氯乙基磷酰胺可以对肿瘤细胞产生毒作用，起到抗癌的作用。
环磷酰胺注射液
而且在2013年的时候，来自法国Gustave Roussy癌症研究所的Laurence Zitvogel教授带领她的团队在《科学》杂志上发表了一篇文章，他们发现环磷酰胺还具有免疫抑制作用。它可以驱使肠道菌群中的革兰氏阳性菌进入次级淋巴系统，触发一种特殊的辅助T细胞对肿瘤发动攻击，从而达到杀灭肿瘤的治疗效果。而果不其然，当他们让患者服用了抗生素之后，这些革兰氏阳性菌被杀灭了，这一抗癌机制也就不能够正常启动了，这说明肠道微生物是其中的关键因子。
Laurence Zitvogel教授
然而麻烦的事情在于，抗生素的使用很难避免。为什么呢？因为化疗药物最明显的副作用就是免疫力下降，一些细菌就会“趁乱”进入血液和淋巴中，而因此造成的感染对于患者来说往往是致命的。为了避免这个问题的发生，患者通常都不得不服用抗生素。这样的“环环相扣”让研究人员们很是头疼，所以他们一方面呼吁慎重使用抗生素，一方面更希望能够找到究竟是哪些肠道微生物在环磷酰胺的免疫抑制中起到了核心作用，这样就可以人为的、有目的的去补充。
时间很快来到了2016年，将近三年的时间中，Zitvogel教授带领她的团队坚持不懈地进行实验，这一次他们终于确定了能够帮助环磷酰胺的“救星”的“真实身份”！研究成果也发表在了《免疫学》杂志上。[2]
它们分别是海氏肠球菌和Barnesiella intestinihominis杆菌，研究团队首先在小鼠模型中研究了两种细菌分别对环磷酰胺疗效产生的影响。他们发现口服海氏肠球菌能够激活脾脏中T细胞的抗癌免疫应答，再加上环磷酰胺的细胞毒作用，就可以有效抑制肿瘤的生长。
海氏肠球菌模拟图
而B. intestinihominis杆菌口服的作用与海氏肠球菌相似，除此之外，B. intestinihominis杆菌还可以促进T细胞向肿瘤浸润。经过“细菌+环磷酰胺”这种“化学-免疫疗法”治疗后，小鼠体内肿瘤的体积缩小了大约两倍，这是一个非常理想的治疗效果。
基于小鼠实验的成功，研究团队又分析了38名接受这种联合治疗的晚期肺癌和卵巢癌患者的T细胞免疫应答的情况（NCT02734004）。结果显示，肿瘤也如预期的一样缩小了，而且两种菌特异性的记忆型T细胞免疫应答还让患者经历了更长的无进展生存期。什么是癌症的无进展生存期呢？就是从对肿瘤进行治疗，抑制它的生长，到肿瘤出现再次生长的这一段时间长度。也就是说，辅以这两种肠道微生物的环磷酰胺对人体内的肿瘤也有明显的治疗效果。
研究到此虽然又告一段落了，但是这还不是终点。下一步，研究团队希望能找到这个治疗过程中，是哪些特异的细菌代谢产物或免疫调节分子起到了实质性的作用。这样就可以开发相应的衍生药物，而不需要患者再去服用微生物本身了，如此既降低了微生物本身潜在毒性的可能，又为接受环磷酰胺治疗的患者提供了一种延长生存期的新办法。
参考文献：
[1] Viaud S, Saccheri F, Mignot G, et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide[J]. Science, 2013, 342(6161): 971-976.
[2] Daillère R, Vétizou M, Waldschmitt N, et al. Enterococcus hirae and Barnesiella intestinihominis Facilitate Cyclophosphamide-Induced Therapeutic Immunomodulatory Effects[J]. Immunity, 2016.
