在人类与疾病斗争过程中，生物新技术层出不穷。
前言
人类健康是高质量生存和繁衍的保证。“珍爱生命、保护健康”是人类生存的永恒主题，从人类产生到现在，各种各样的疾病严重危害着人类的健康，甚至许多疾病会导致人类的死亡。目前，严重威胁人类健康的疾病，主要分为两类：
简单疾病（simple disease），包括单基因疾病和寡基因疾病（oligogenic disease），致病基因作用显著，在家系中专递模式简单，符合孟德尔遗传定律。包括常染色体显性遗传病(如短指症等)、常染色体隐性遗传病(如白化病等)、x伴性显性遗传病(如抗维生素D缺乏病等)、x伴性隐性遗传病(如色盲等)、Y伴性遗传病(如耳廓长毛症等)。2010年5月华大基因启动了“千种单基因病计划”，希望通过与国内外单基因病研究领域的科学家合作，充分利用其先进的基因组测序技术和强大的生物信息分析能力，将丰富的单基因病遗传资源转化为新的科学发现，促进单基因病研究的发展。
相对简单疾病而言，复杂疾病(complex diseases)是在众多因素共同作用下发生的，如多个基因、一个基因的多个突变、环境作用以及未知的随机因素。复杂疾病在普通人群中发病率较高（一般不少于1%），所以也叫“常见疾病（common diseases），包括肿瘤、心脑血管病、代谢性疾病、神经疾病、呼吸疾病等。这些疾病与简单疾病不同，都不是单一基因、单一因素所决定的，而是多基因的、多因素的，是环境与遗传因素相互作用的结果。它们完全不符合孟德尔定律，而是一个复杂的生物学问题，是21世纪生物医学最大的挑战。
面对挑战，我们不能坐以待毙，我们拿起“有力武器”要反抗、要征服、要彻底消灭和治愈疾病。现代生物科学技术就是人类同疾病作斗争的过程中创造出来的“有力武器”，并将长期发展和不断完善下去。回顾现代生物技术与人类疾病斗争的科研发展史，我们会发现一个很有意思的现象：几乎每个阶段的技术发展史开始时都是轰轰烈烈，结果是销声匿迹，随后是推陈出新，都是“期望—失望—再期望”的螺旋上升过程。也有人把针对人类健康不断出现的新技术，比喻成“放烟火”，一个比一个大，一个比一个有特色。
一、人类基因组计划的由来
1、肿瘤10年计划
1961年，新上任不久的美国大总统肯尼迪新官上任制定了两项令人振奋的十年计划：攻克肿瘤和登上月球。计划执行的过程中，可以说肯尼迪政府不惜血本，仅在肿瘤十年计划上就狂投上百亿美元，并且由诺贝尔获奖者、肿瘤病理学家雷纳托·杜尔贝科亲自带领数百位科学家，承载着美国大众的深情寄托，打响了史无前例的肿瘤攻坚战。结果没用10年时间，美国就把人送上了月球。而那项10年内根治肿瘤的计划，在耗时15年，花费250多亿美元的巨额投入后，以癌症率上升了7%、5年生存率提高4%的结果而不得不宣告失败。就这样，耗资巨大的肿瘤10年计划，伴随着肯尼迪的卸任，一同淡出人们的视野。
值得欣慰的是，肿瘤10年计划还是告诉我们包括癌症在内的各种人类复杂疾病都与基因直接或间接相关。因此，基因研究是攻克复杂疾病的基础，而测出碱基序列又是基因研究的基础。于是，在对肿瘤10年计划极其失望的基础上，人类基因组计划的提出又成为美国政府以及世界科学家极大重视和人们广泛关注的对象。
2、人类基因组计划
1985年，美国科学家于率先提出人类基因组计划(human genome project, HGP)。1986年3月，杜伯克在美国《科学》杂志上发表了一篇题为《癌症研究转折点：人类基因组》的文章。1990年美国、英国、法兰西共和国、德意志联邦共和国、日本和我国科学家正式启动了这一预算30亿美元的人类基因组计划。当时，政府印了许多小册子做宣传，告诉纳税人国家为什么要花这么多钱做这个计划，这钱花的有多值。可以说人类基因组计划的反响程度是巨大的，在美国和英国几乎家喻户晓，连出租车司机都能风趣地说：“人类基因组计划就是1美元检测一对碱基对”。人们形成这样意识：如果你感觉自己不舒服，联系你的医生，医生要了解你的基因图谱，经过分析后告诉你，这是你的一个基因异常导致的，而这一切早在你出生之前就已注定了，已经写在了你的基因图谱上。没什么惊讶的，每一个人的生、老、病、死都记载在这张生命蓝图上。只要构建完成人类基因组图谱，人类很多疾病就会被终结，比如肿瘤肿瘤、心脑血管病、代谢性疾病、神经疾病、呼吸疾病等。 真的是这样吗？纳税人门瞪大研究期待着奇迹的出现。
10年的期待，人民终于迎来了这个值得庆贺的日子。2000年6月26日，众多科学家与时任美国总统克林顿在白宫共同宣布；人类基因组计划经过10年的努力，基本完成了对人类DNA的测序工作——人类基因组工作草图正式问世。科学家称赞这个计划比人类登上月球还要伟大。克林顿在评价工作草图的意义时说，这项里程碑式的科学成果“将使多数人类疾病的诊断、预防和治疗发生革命性变化”。但是，草图的绘制并没有像当初人们想象的那样，可以弄清楚各种复杂疾病。拿到草图我们只是知道了DNA长链上每一个位置上的碱基是什么，但是到底从哪到哪的一段碱基是一个基因，这个基因的功能又是什么呢？我们一无所知。尽管目前科学家已经发现了“肥胖基因”“长寿基因”和“囊性纤维变病” 基因，如果想将人类全部基因都找出来，并确定其功能，还有很长的路要走。因此，面对浩瀚的基因数据，人类又陷入看不到希望的状态，再次把希望寄托于新技术的出现。
二．后基因组时代的进展
科学技术的发展速度是惊人的，随着人类基因组计划的完成，科学家开始把基因结构的研究转向基因功能的研究。但是研究基因功能的前提是，我们要对基因组进行分析。因此基因芯片和全基因组测序技术的发展，成为人们期待的对象。
1、基因芯片
基因芯片通过机器人自动打印或光引导化学合成技术在硅片、玻璃、凝胶或尼龙膜上制造的生物分子微阵列，实现对核酸准确、快速和大信息量的筛选或检测。1992年运用半导体照相平板技术，对原位合成制备的DNA芯片做了首次报道；1993年设计了一种寡核苷酸生物芯片；1994年又提出用光导合成的寡核苷酸芯片进行DNA序列快速分析；1995年，斯坦福大学的布朗实验室发明了第一块以玻璃为载体的基因微矩阵芯片；1996年，创造了世界上第一块生物芯片。 从此，基因芯片在疾病的检测中发挥了巨大的作用。尽管很多疾病诊断芯片临床上得到了应用，但是对于很多复杂疾病的预测和诊断，我们仍然无从下手。同时，基因芯片只能检测已知序列的特征，缺乏发现新基因的能力，而高通量基因组测序则能很好的弥补基因芯片这方面的不足。所以基因组测序又代表了大家仰视的一个高度，期待它能力挽狂澜。
2、基因组测序
为什么要进行基因组测序呢？因为对于每个生物体而言，基因组包含了整个生物体的遗传信息，测序技术能够真实地反映基因组DNA上的遗传信息，进而比较全面地揭示基因组的复杂性和多样性。迄今为止，基因组测序技术的发展主要经历了三个阶段：
1）第一代测序
1954年，Whitfeld等提出了测定多聚核糖核苷酸链的降解法。但是由于操作复杂，该方法没有被广泛的应用。
1977年，Sanger等提出了经典的双脱氧核苷酸末端终止测序法。
80年代中期和90年代中期又相继出现了以荧光标记代替放射性同位素标记和毛细管电泳技术。
此外还出现了焦磷酸测序法、连接酶测序法和杂交测序法等。
不可否认，第一代测序帮助人们完成了从噬菌体基因组到人类基因组等大量的测序工作，但是第一代测序确实是成本高、速度慢，驱动了第二代测序技术的诞生。
2）第二代测序
进入21世纪后，第二代测序技术的标志：Roche公司的454技术、Illumina公司的Solexa技术和ABI公司的SOLiD技术平台的建立，不仅保持了高准确度、而且大大降低了测序的成本并极大地提高了测序的速度。比如：第一代测序完成人类基因组计划需要3年时间，但是第二代测序只需要7天。 尽管如此，第二代测序技术仍不完美，测序的错误率比较高，不太适用于没有基因组序列的全新测序。因此，第三代测序的出现成为必然。
3）第三代测序
最近几年，Helicos公司推出了Helicope单分子测序仪，Pacific Biosciences公司推出了SMRT技术以及Oxford Nanopore Technologies 公司研制的纳米孔单分子技术，标志着第三代测序技术的崛起。第三代测序技术解决了错误率问题，实现了单分子测序并继承了高通量的优点。第三代测序燃放的“烟火”更大，因为它更适合临床分子诊断，相信随着研究技术的不断发展，我们可能最先看到第三代测序仪在如下领域大显身手，比如单体型分析、突变检测、辅助诊断以及实施监测病原体的进化等等。
鉴于以上的基因芯片和测序技术的发展史，随着高通量技术的愈来愈成熟和广泛的应用，基因芯片将会退出历史的舞台。高通量测序技术作为目前更大的“烟火”，将成为人们预测、诊断疾病的新的寄托和期望。
3、蛋白组学
2003年，人类所有基因的全序列测定工作终于完成。先前我们以为只要知道了人类的全部基因组序列，就可以任意控制人类的生老病死。但是后来发现我们错了，后续基因功能鉴定的复杂程度远远超过我们的想象。因为表达方式错综复杂的基因在不同条件、不同时期的不同作用，基因组学是无法回答的，而且蛋白是所有生命形式和生命活动的主要载体和功能的执行者，所以随着人类基因组计划的逐步完成，科学家又提出了蛋白组计划，并给予了高度评价：人类蛋白质组计划是21世纪第一个大规模的国际性科技合作工程，旨在破译人类生命奥秘的“天书”，全景式揭示生命活动的本质，是生命科学进入后基因组时代的里程碑标志。它将与20世纪的曼哈顿计划、阿波罗登月计划和人类基因组计划一起永载人类科技发展史册。国际人类蛋白质组组织（Human Proteome Organization,简称HUPO）的成立拉开了人类蛋白质组计划的帷幕。显然，人们对蛋白组学计划寄予厚望，希望蛋白组学计划的完成能够揭示疾病的发生和发展机制以及疾病预防和诊治的分子标记物和药物靶标。但是目前科学家发现制约蛋白组学发展的最大问题就是技术问题：包括微量蛋白的检测、对大量获得初步鉴定的蛋白在生物学上的确认等。因此，蛋白质组学研究的发展趋势正在从静态研究向动态研究发展，从体外研究向体内研究发展，从大量数据相对简单的积累到有效整合，这些都还有很长的路要走。如在蛋白质组学研究中对大量数据的有效整合，不仅要依靠计算机和信息学，还需要深层的整合，即在解释生命活动机制的层面上的整合。
4、代谢组学
20世纪90年代中期，继基因组学、蛋白组学之后，代谢组学悄然兴起。英国伦敦帝国理工大学的Jeremy Nicholson教授成为这一理论的先行者，代谢组学是效仿基因组学和蛋白组学的研究思想，对生物体内的所有代谢物进行定量分析，并寻找代谢物与生理病理变化的相对关系的研究方式，是系统生物学的组成部分。有人这样评价代谢组学：“基因组学和蛋白组学告诉你什么可能会发生，而代谢组学则告诉你什么确实发生了” 。由于代谢组学与人类的生理病理密切相关，而且代谢组学研究已经能诊断出一些代谢类疾病，如糖尿病、肥胖症和代谢综合征。因此，人们对代谢组学充满了期待：寻找一种新的生物标记，发现一条新的代谢途径，或更深入地了解目前已知的这些途径。但是对于代谢组学我们要面对现实：代谢组学还只是处在初生阶段，我们对代谢分子的作用仍然一无所知。
三、转化医学的崛起
人类基因组计划的完成、人类基因组单体型图(HapMap)计划的实施，以及数百种病原基因组的解析，为基因组医学研究打下了坚实的基础。但是我们也发现了严重的问题：基础研究和临床研究之间存在着难以逾越的鸿沟。这就要求我们必须促进了医学模式的改变。
目前，转化医学正是期望把医学基础研究的最新成果快速有效地转化为临床工作中能够使用的技术、产品和诊治方法，即从实验室到临床，再从临床到实验室的连续过程。之所以转化医学的概念提出才十几年，就引起世界各国的广泛关注和重视，是因为转化医学剑指当今临床医学与基础研究严重脱节的情况：临床实际问题不能有效地解决，基础研究又得不到应用。针对基础和临床研究的鸿沟和屏障：
1992年，Choi DW. 在《Science》杂志首次提出“从实验室到病床(Bench to Bedside)”的概念。
1996年，Geraghty J. 在《Lancet》杂志第一次提出了“转化医学”这一新名词。
2003年美国国立卫生研究院(NIH)的Elias. Zerhouni在《Science》杂志上为转化医学的开展指出了路线图。
转化医学研究的主要内容包括：分子标志物的鉴定和应用；基于分子分型的个体化治疗；疾病的治疗反应和预后的评估与预测。回顾转化医学的典型成功案例：
1）自1897年霍夫曼发现水杨酸盐结构，随后为减少其胃肠刺激而合成纯化、稳定的
酰水杨酸并命名为阿司匹林，建立第一个大型制药公司——拜耳公司以来，百年圣药阿司匹林（ASA）的诞生、生产和普及，堪称转化医学的经典范例。
2）走“转化医学”为主导的新型研究模式，瞄准从患者血液、尿液等体液样中寻找胃
诊断新标志物的国际前沿领域。提出IPO-38这一新型血清标志物，将胃癌诊断从传统标志物的不足30%提高到57.4%，诊断特异性超过90%，有良好的判断价值。该研究首次阐明了IPO-38血清抗原的化学本质为核小体组蛋白类抗原，为深入研究胃癌临床转归与转移机制提供了新线索。
3）中国工程院院士、第二军医大学医院生物信号转导研究中心主任王红阳带领的课题
所开展的“肿瘤的信号网络调控与生物标记筛查”课题，最新研究结果显示，采用“甲胎蛋白 MXR7（GPC3）”联合检测方法，可使肝癌早期诊断准确率在原有基础上再提高15%。目前临床诊断肝癌所使用的甲胎蛋白指标，对肝癌的漏诊、误诊率可高达60%。国内外大量研究表明，如果将MXR7与甲胎蛋白联合使用，诊断准确率可大大提高（80%）。
尽管转化医学在某些疾病上已经获得了成功，但是现实是也面临着越来越多的问题：基础或临床研究转化效率低下（如新药的研发）；伦理问题正日益明显；动物实验、试管分析和早期人体试验过于简单而不能足够反应患者的实际情况，从而不足于可靠地预测新物质或装置的安全性、有效性；由于学术机构与诊断或药物公司需要影响结果的机密数据，各种诊断或治疗方法临床获益报告常被夸大。阴性结果可能不会被强调或投寄到医学杂志发表；统计方法问题；转化医学骨干人才缺乏；经费匮乏。 以上问题严重地制约了我国转化医学的发展。因此转化医学的发展还处在初级阶段，转化医学的发展还需要很长的路要走。
四、干细胞研究与再生医学
癌症可以征服；成人掉了牙齿可以再生；50岁的女人可以重回到少女时代；人体器官可以定制；人类可以健康常在，青春常驻。这是人们的期望，这是干细胞研究和再生医学唤醒生命力的梦想。
人类健康的流行病学调查告诉我们：人类健康的主要危害来自心脏病、脑血管疾病、糖尿病、肿瘤、肝硬化和肾功能衰竭等复杂性疾病以及工况交通事故。然而，针对人类各种主要细胞、组织和器官自我修复能力不足，干细胞自我更新特性的发现以及再生医学的兴起将会引发现代医疗的革命。
1981年，Martin Evans和Gail Martin分别建立了小鼠胚胎干细胞系；
1998年，来自美国威斯康辛大学的Thomson JA等人在science杂志上报道首次成功建立了人胚胎干细胞系。
2006年，日本京都大学教授山中伸弥（Shinya Yamanaka）等人在Cell杂志上报道通过转染四种转录因子（Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc）将小鼠成纤维细胞重编程为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPS cells）。山中伸弥的研究立即在全球掀起了诱导多功能干细胞的研究热潮。
在科学家的不断尝试下，人胚胎干细胞可以分化成多种细胞，比如神经元、心肌细胞、胰岛细胞和血细胞等。更为惊人的是，通过组织工程的手段，即将这些细胞种在生物材料上，可以进一步获得组织，甚至是器官，目前已经可以获得人造皮肤、人造膀胱等，这就是干细胞研究和再生医学的辉煌成果。
然而，要实现多能干细胞的普遍应用，需要面临三个问题：
1）免疫排斥反应；
2）现有的干细胞分化方法效率太低，有长畸胎瘤的风险；
3）理想的治疗模式是移植体外培养得到的组织甚至是器官，而目前研究比较少。
因此，干细胞和再生医学的发展是解决复杂疾病的有效手段之一，但是我们仍然处在初期阶段，离常规应用相差甚远。
生活中的烟火，是五彩缤纷的；现代生物技术发展所燃放的一个个“烟火”，也是光彩照人，点燃人们一次又一次的希望之光，真的是“江山代有技术出，更领风骚数十年”。在征服欲、利益以及好奇心的不断驱动下，层出不穷的新技术到底能不能让人长生不老，能否干掉癌症，搞定艾滋病，我们拭目以待！
关于罗广营博士
罗广营，男，博士生，山东高唐人，自诩“山东小子”。
2009年9月师从王俊东教授进入“环境兽医毒理学”领域。目前主要从事环境雌激素双酚A（BPA）的神经毒理学研究。发表学术论文5篇，参与国家自然基金2项，参加发明专利1项，近三年获学校奖励4项。
