采访 《环球科学》记者 褚波、丁家琦、吴兰
整理 李玉玺
编辑 丁家琦
今年36岁的张良方，已经有了多重光环：2013年入选《麻省理工科技评论》评选的“世界杰出青年创新家”（35 Innovators Under 35）；2014年，获得美国化学工程师学会Allan P. Colburn奖；2015年，当选美国生物与医学协会Fellow；同年他和著名科学家钱煦在nature上发布的一项重要成果引起了全球性关注：他们开发纳米粒子能够模拟血小板，准确地把药物传送到身体特定部分，增强药物疗效。
今年，张良方又多了一重光环：9月，美国《大众科学》（Popular Science）杂志公布了2016年度“美国十大杰出青年科学家”（The Brilliant 10 of 2016）榜单，10位入选者中仅有张良方一位华人科学家。
张良方于2000年本科毕业于清华大学化学工程系，目前是美国加州大学圣迭戈分校纳米工程系及穆尔斯癌症中心（Moores Cancer Center）的教授。他入选“美国十大杰出青年科学家”的重要依据是，他创造性地给纳米颗粒“穿”上了细胞膜，提出了革命性的“仿生纳米医学”技术，解决了困扰纳米医学界的最大难题之一。
日前，张良方教授接受了《环球科学》记者的专访，向我们详细介绍了“仿生纳米医学”这一新兴领域将给医学带来的变革，也向我们分享了他在科研道路上的成长历程。
图片来源：CELLO资讯
“仿生纳米医学”——从“躲猫猫”到“蒙混过关”的革命
《环球科学》：您的工作主要是想把纳米粒子包装起来，让其与生物体有更好的相容性。为什么想到要这么做呢？
张良方：我从事的行业叫做纳米医学。它涉及到纳米粒子在方方面面的应用，可以用来递药，可以吸除体内毒素，也可以用来做疫苗等等。我们可以使用高分子纳米材料，也有脂质体的纳米材料，有无机的也有有机的，但是不管使用哪种材料，只要进入人体，就必须同免疫系统打交道。我们每个人都有自己独特的免疫系统，侵入体内的细菌、病毒都会被免疫系统杀死并且清除。而当这些纳米粒子进入体内的时候，也会遇到相同的困难：纳米粒子进入体内后，免疫细胞会把它们当成危险的东西，并非常努力地把它们全部清除掉。但一旦被清除掉，药物就完全达不到效果了。因此，纳米医学一个非常重要的课题，就是要把纳米粒子放到人体里面，既不破坏免疫系统，又不会被免疫系统所识别。
在这个领域，科学家过去几十年的工作归根结底就是一个字——“躲”：在纳米粒子的表面包裹上各种合成的材料，比如高分子材料、多糖肽、蛋白等，从而躲过免疫系统的识别与攻击。但是躲的方法就像捉迷藏一样，迟早要被发现，免疫系统会逐步产生一些抗体来对付这些合成的材料，这就让“躲”的方法越来越难做。
我们创造了一种完全不同的方法来解决这个问题——采用“伪装”的方法：不是包裹上其他合成材料，偷偷摸摸“躲”过去，而是穿上的敌人的“军装”，拿起敌人的“装备”和“通行证”，伪装成和敌人一样以混过检查，这是我们工作的最大的贡献。“伪装”大概有几种方法，最直接的就是就是把机体的标记分子通过化学反应的方法粘在纳米粒子表面，但是生物分子是非常复杂的，它不是单一的蛋白组成的，需要很多的蛋白相互交叉识别才能达到识别功能，这是非常难模拟的，所以说用合成的方法来做基本上是不可能的；第二种方法就是直接把生物体的细胞膜取下来套在纳米粒子表面，这就是我们所采用的方法。
我们不仅提出了“伪装”的想法，而且实现了这样的功能。以前相应纳米粒子可能在体内待十几个小时，并且存在这样一个问题：随着材料使用次数的增加，免疫系统对它的识别就会越来越快，就像你躲在一个地方，免疫系统找出规律了就很容易找到了。但用细胞膜包裹之后，纳米粒子在体内的停留时间就跃升到40个小时，极大地延长了半衰期，同时这种细胞膜包裹的纳米粒子还可以重复使用很多次，也没有效果越来越差的现象发生，因为它每次穿的都是和体内细胞一模一样的衣服。这是我们工作最核心的一个贡献，我们称之为“仿生纳米医学”，开辟了一个新方向。
《环球科学》：这个技术听上去非常精细，成本会不会比较高，在产业化方面会不会遇到问题？
张良方：成本问题的确是需要考虑的，但是这个技术如果实现产业化，其实还是很经济的。为什么呢？第一，我们用的高分子材料是可以大规模生产的，成本很低，那么价格就主要取决于红血球（我们使用的细胞膜来自红血球）。一般医院使用每100毫升的血液价格大概是200多元，但是一袋血液可以造出很多很多的纳米颗粒。举个直观的例子，1毫升的血里大概有50亿个红细胞，用每一个红血球我们都可以造大概3000~4000个纳米颗粒，你可以想一下我们1毫升血可以造多少的纳米颗粒——大概是15~20万亿个。我们制造的纳米颗粒非常小，所以它对原材料使用的量是非常有限的。
革命性的成果得益于多学科交叉的学习经历
《环球科学》：您本科是化学工程，那您从事的研究涉及到材料、生物及医学方面的交叉知识，这对您来说是不是一种挑战？您是如何应对的呢？
张良方：提到化学工程，我们可能第一个想到的是石油、化工厂，是炼油或者生产塑料，化工出身的研究者里，做医学的好像不是特别多。但其实我觉得，我还是很得益于自己的化工背景，甚至可以这样说，如果我是医学背景出身的可能就做不出仿生纳米粒子这个东西了，我可能满脑子想的都是医学的东西，这个病怎么治的，需要什么方法，目前进展如何之类的问题。有了工科背景，我就喜欢用逻辑分析的方法，去琢磨去动手设计一些新东西来解决问题。
用纳米颗粒来递送药物，纳米颗粒在动脉、静脉、毛细血管中到处循环的过程，和化工原料在管道中的流动遵循的原理很相似。像动力学、扩散之类的原理，都是化工领域家常便饭的基本原理，这些原理在医学上也是可用的，只不过我们很少研究它而已，医学往往思考的只是医学的问题。这就体现了交叉学科的优势。举个例子，怎样把细胞膜包裹在如此细小的纳米合成粒子表面，并保证不会“穿反”，没有漏洞？细胞膜穿反了肯定不行，吞噬细胞会马上把它吞噬掉。许多问题可能一开始注意不到，但真正研究的时候就会让你很头疼，哪怕出现一个很小的瑕疵，这个项目可能就会失败。为了解决这些问题，我们用工程学的方法来研究细胞膜与核（纳米颗粒）如何包被，需要的能量是多少，两者结合时分子在表面是怎样运动的，有了非常扎实的基础研究，理解透了这个体系，我们做出的纳米材料不仅性能极佳而且很可靠，重复性极高。
谁都不应沉溺在过去的成就中沾沾自喜，诺奖得主也不例外
《环球科学》：您这么年轻就取得如此成就，有什么经验可以分享的吗？
张良方：我现在还年轻，谈不上什么经验。现在美国培养学生都强调兴趣的重要性，这看起来似乎有些老生常谈，但是对于真正做科研的青年人来说，兴趣的确是非常重要的。科研是非常辛苦的，科研界竞争也十分激烈。特别是在美国的学术界，没有一个人可以躺在功劳簿上，不管多大的成就都是属于昨天的。比方说我很敬佩的同事钱永健教授（不久前不幸去世），2008年的时候，我们在同一个癌症研究中心，每周都在一起开例会。后来他得了诺贝尔奖，但是他还是每周都来开会，与大家一起讨论课题。他也抱怨他的论文会被拒稿——尽管论文是诺贝尔奖得主写的，但是只要文章有瑕疵，匿名审稿人照样会把你的论文拒掉。他也会抱怨自己的基金申请被拒绝，这在美国是挺常正常的事。
科研的道路如此艰辛，唯一能支撑着你好好做下去的动力，就是这个事让你觉得确实有意思，这真得靠兴趣。科研的方向非常多，五花八门，在探索的过程中会遇到一个非常有意义的方向，然后一直做下去，中途会遇到很多困难。我们的工作发表出来以后，有些记者会问，你们的工作就是把生物细胞膜包在纳米颗粒外面，这看起来并不难啊，为什么以前没有人做过呢？很多科学发现在事后看来可能很简单，但是在被发现之前，其实是特别神秘的东西，所以首次发现这件事的过程其实并不那么简单，肯定会遇到各种困难和困惑。以兴趣为指引，持之以恒坚定不移地做下去，才有可能会有收获。
美国大学非常支持教授、学生创业
《环球科学》：在您的科研路上，有没有什么对您影响很大的人物？
张良方：我在清华读本科和硕士时的导师是于建教授，他是我从事研究工作的启蒙导师，并鼎力推荐我去海外进一步学习深造。我的博士导师是史蒂芬•格兰尼克（Steven Granick），他是美国科学院院士，是一个非常痴迷于科学本身的人，他是一个受人尊敬的科学家。他对我的影响非常大，让我真正体会到做科学研究的乐趣和魅力，因而决定走学术的道路。
第三个对我影响最大的就是我的博士后导师了，是大家都认识的罗伯特•兰格（编者注：Robert Langer，麻省理工学院化学工程系教授，是组织工程和药物释放研究的先驱，美国最年轻的“三院”院士，被《福布斯》等媒体评为全球生物技术领域最有影响的人物之一）。兰格教授可以说是整个化工领域最成功的教授了，他桃李满天下，实验室非常大，实验室的博士生和博士后一般都维持在150人左右，发表了1200多篇论文，影响因子200多。他在学术和产业的结合方面做得非常好，平时也给我们传授了很多这方面的经验。以前，在我的意识中，在科研这个行业，要么做产业化研究，要么做纯学术研究，像我以前的两位导师那样，但他让我看到了怎样把这两者结合在一起，把科研成果变成一种生产力。我们涉及到的是纳米医学方面的研究，这方面的课题既可以是一个科学问题，也可以是以临床病人需求为导向的应用问题。三位导师对我的影响都非常大，我也非常感谢他们。
《环球科学》：兰格尔教授是如何指导您将学术和产业结合起来的呢？
张良方：他不仅发表了大量高质量的学术论文，同时还有1000多项专利，自己开了几十家公司，还有250多家公司使用了他的专利。在刚到实验室的时候，他就给我们进行了一个座谈。座谈的时候，他并没有告诉我们怎样做科研，做什么科研，更多地是在跟我们讲怎样把一个好的科研变成专利。有了专利，把这些技术保护好，就相当于有了平台，这样既可以考虑自己参与创业，也可以考虑授权给一些公司。技术如果没有专利保护的话，很少有人会愿意投资做这个的。他第一个讲座我至今印象深刻，他讲了他做的比较成功的六家企业是怎么做的，有哪些困难坎坷，最后是怎么解决的。他给我们传授了很多新思路，这对我的影响非常大。
《环球科学》：美国在科研的成果转化方面环境如何？
张良方：美国的成果转化做得很好。像我们UCSD（加州大学圣地亚哥分校）工程学院，有将近200名教授，学校和学院都非常支持他们做创业公司，他们参与创建的公司就有100多家，这个比例是相当高的。校方还推出很多政策来鼓励教授创业。可能有很多人不了解，其实圣地亚哥是全美国第八大城市，而UCSD是整个圣地亚哥最大的雇主之一也是最大的雇员的输出地。从这个大学产生了很多的公司，这些公司吸纳很多人才，从而提高当地的GDP，而且贡献相当可观。我们学校的教授都普遍认同首先要把科研做好，然后，如果把它切切实实地应用起来就更好了。
《环球科学》：您觉得最有效的政策是什么呢？能跟我们分享一下吗？
张良方：比如说专利问题，像我们大学的专利都是校方统一管理，那么专利怎样授权给外面的公司呢？学校技术转让办公室的态度——是持合作态度还是比较官僚，就至关重要。管理专利的同事们做这些事并不关系他们的切身利益——你拿着授权去开公司做成功了，成了百万富翁亿万富翁，他们仍然拿着基本工资。但是，正是因为学校的这些机构采取了合作和鼓励的态度，才让你特别顺利地处理这些事情。当某项专利的申请被递交以后，他们会把可能对该专利感兴趣的公司从数据库中找出来，然后积极主动地把专利送过去，看这些公司有没有兴趣。UCSD虽然是一个公立大学，但每当有新的专利出现，它都会非常卖力地做评估和推销。如果有老师想自己参与创业，也会有一系列的办公室来帮助实现这一愿望，学校也有种子基金来帮助和鼓励毕业生以及老师来创业。
