火石创造：firestone-link
作者：刘诚
CAR-T的出现，也许可以打破创新药物研发的窘境
十年前发表的一篇文章中，用每投资10亿美元能够获得的创新药物的FDA审批来作为衡量研发效率的指标，结果显示从1950年以来，新药研发的效率呈直线下降。生命科学在过去的半个世纪里是突破最多的一个领域，然而却没有给创新药物的研发带来任何好处，生命科学知识的创新和爆炸性增加并没有改善新药研发的命运。
许多公司在头几年可能因为创新的技术而得到许多的支持，但是几乎没有一家创新公司能够承受一个创新药物研发整个过程的时间和投资量，虽然可以融资，但是同时也必须出卖药权，直至最后整个公司被收购。
CAR-T的优势：
不同于常规的Ⅰ期看安全、Ⅲ期看疗效，CAR-T的疗效在临床Ⅰ期就可以见分晓，大大缩短了创新药物临床试验的时间，也就减少了资金的投入；
CAR-T的前期成本很低，创新药物要做临床Ⅰ期的GMP生产预算在两千万美元，到了临床ⅡⅢ期更是指数增长，而CAR-T基本上可以控制在几百万美元以内，这为小公司提供了很大的机会。
被浇了冷水以后，人们开始质疑CAR-T
CAR-T受到了过度吹捧，让很多外行人认为CD19如果成功，那么针对所有的靶点也许都能成功，包括对实体瘤的治疗。
然而今年七月，Juno向媒体承认CD19临床项目中的三个病人在治疗过程中死亡（后来证明是四个病人），引发了大家对CAR-T疗法安全性的质疑和担忧；八月，诺华正式宣布退出CAR-T领域，引起了很大的振动，公众开始质疑CAR-T治疗是否具有普适性，能否在实体瘤上获得同样的成功。
从几个角度来说，诺华的退出几乎是不可避免的：
从市场的角度讲，在过去的三年，CAR-T在实体瘤的应用上没有获得好的进展，也没有取得实质性的突破，作为一家大公司，必定对CAR-T领域的前景产生质疑；
从生产的角度讲，诺华与宾州大学合作，在技术转移过程中发生很大问题，投资量也很大，对诺华来说却很难依照其GMP的生产标准来对待CAR-T；
从商业的角度讲，在美国市场如何将CAR-T治疗应用到病人身上，是很大的问题，CAR-T与传统药物的区别就是个性化治疗，它需要从病人身上取血，然后将靶向抗体在血液中扩增，再注入病人体内完成治疗，因此与传统的大规模生产然后用于不同病人的模式几乎相反，很难实现商业化。
CAR-T领域的商业化需要解决的问题
1.实体瘤
白血病是肿瘤中最容易做的病种，也是药物最多的病种，但是在癌症领域，实体瘤占到了90%，因此，只有在实体瘤上获得成功，CAR-T才有可能成为主流的治疗手段。
2.安全性
目前的CAR-T治疗都是在急诊室里做的，因为其副作用细胞粒子风暴是致命的，一旦出现任何异常就需要全力抢救。可想而知，不解决安全性问题，CAR-T将很难实现商业化，很难普及。
3. 生产问题
如何简化生产过程，用相对低廉和快速的手段在保持个性化治疗的前提下将CAR-T用到病人身上，是另一个需要解决的问题。
如何实现CAR-T在实体瘤中的突破？
CAR-T要在实体瘤中有所突破，需要解决诸多问题，如CAR-T细胞能否进入实体瘤，进入后能否识别肿瘤细胞，识别后能否抵御实体瘤中的抑制因子等等。作为公司，我们的切入点是找到肿瘤专一性的靶点。
传统的抗体药物针对的靶点只具备肿瘤特异性，而不具备肿瘤专一性，因此不适用于CAR-T治疗。已有文章证明，细胞膜表面只需要一百个分子靶点，CAR-T就可以进攻并杀死这个细胞，在这种强烈的作用下，CAR-T对靶点的专一性要求是绝对而非相对的，它只能存在于靶细胞上，而不能存在于正常细胞。
这样的靶点可遇不可求，虽然存在这样的靶点，但是它在细胞内表达，抗体无法进入细胞来进行识别。因此，我们需要利用免疫学原理来将靶点呈现出来。目标蛋白降解后会呈递到细胞表面形成MHC多肽复合物，我们只要筛选出能够识别此复合物的抗体，就能将靶细胞与正常细胞区分开来。
然而要筛选符合要求的抗体如同大海捞针，目前还没有人能够找到。其次，这样的抗体是否具有生物活性，也是受到质疑的地方，因为上述MHC多肽复合物在肿瘤细胞表面的密度非常低，远远低于抗体识别所需的密度。我们发表的文章也只是能够证明不但可以找到这样的抗体，而且它是符合治疗要求的。
以肝癌为例，我们选择的靶点是AFP，即甲胎蛋白，在临床上一般用它来判断患肝癌的几率。进过复杂的筛选，我们找到了符合要求的抗体，也验证了其CAR-T细胞对肿瘤的专一性以及接触靶点之后能够被激活。
大量的动物实验帮助我们从各个角度去探索了针对AFP的CAR-T是否能达到治疗肝癌这样的实体瘤的效果，比如为了验证CAR-T在体内能否对肿瘤细胞造成杀伤，我们先采用瘤内注射的方法，最终结果表明针对AFP的CAR-T瘤内注射是疗效显著的，还有我们做的另一项实验证明了通过IV注射同样能够对实体瘤产生明显的抑制效果。
实体瘤还有很多，即便在肝癌上我们能成功，也不能说是在所有实体瘤中都可行。实体瘤还存在着太多的问题，我们希望通过肝癌可以证明这条路是可以走通的，CAR-T的未来，也是值得期待的。
本文根据“同写意论坛第48期活动暨第9届药源生物医药研讨会”上嘉宾演讲内容整理而成，未经嘉宾确认。
