无巧不成书。
一名免疫疾病医生在帮助其继母抗击癌症的过程，结识了主治的癌症医生，并因此成就了一个重要发现，让千千万万其他患者能够获益于这一革命性的创新疗法——癌症免疫疗法。
“这一发现揭示了重要的生物学信息，” 纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）黑色素瘤和免疫疗法部门的主管Jedd Wolchok博士尽管未参与该研究，仍对此给予了高度评价：“它证实了我们中很多人关于哪些患者最适合接受癌症免疫疗法的推测。”这一重要成果发表于最近的《The Journal of Clinical Investigation》期刊上。
Michael Rosenblum博士在加州大学旧金山分校（UCSF）有自己的免疫学实验室，主要研究皮肤炎症。2012年，他的继母Jackie Rosenblum（现年65岁），被确诊患有一种罕见类型的黑色素瘤。就在几年前，Jackie皮肤上出现了一小片癌变病灶。当时，这块病灶就被切除了。本以为从此就平安无事了，可如今肿瘤卷土出来，只留给她六个月的生命了。
然而，Rosenblum博士没有让继母就这样坐以待毙。他找到了当时正在进行免疫检验点抑制剂药物临床试验的同事Adil Daud博士。Daud博士同样在UCSF的皮肤病研究部门工作，他的临床试验当时已取得了一些积极进展。
▲Michael Rosenblum博士（左）和Adil Daud博士（右）（图片来源：《华尔街日报》）
就这样，Rosenblum博士的继母从北卡罗来纳州的家中来到旧金山。她首先了接受了Yervoy（ipilimumab）的治疗。由百时美施贵宝公司开发的上市药物Yervoy，是一个全人源化抗CTLA-4的单克隆抗体。CTLA-4是T细胞活性的负调节蛋白分子，可降低或关闭免疫应答攻击癌细胞的能力。Yervoy可以与CTLA-4结合，阻断其与配基CD80/CD86的相互作用，以此能够特异性阻断CTLA-4抑制信号通路，使得T淋巴细胞活化增殖，渗入肿瘤组织内靶向攻击癌细胞。然而，Jackie的身体却不“待见”Yervoy，出现了结肠炎，因此不得不停药。
但是这两位科学家并没有就此放弃。在2013年6月，Jackie加入了在研药物pembrolizumab的剂量递增临床试验，而该药就是一年后获FDA批准上市的Keytruda。
就这样，他俩开始了关于PD-1的研究合作，这一蛋白是现今知名的两种免疫检验点抑制剂药物——默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo的共同靶点。Opdivo是一个全人源化抗PD-1的单克隆抗体，其作用机理是阻截T淋巴细胞上表达的免疫检查点受体PD-1和它配体PD-L1／PD-L2的结合，通过阻断该信号通路能够恢复活化T细胞功能，进而使得免疫系统开始攻击肿瘤组织。
临床试验的结果显示，并不是所有患者都对上述免疫检验点抑制剂药物都有反应。因此，两位同事希望找到能分辨哪些患者会对药物产生响应的方法。他们发现，光靠PD-1的生物标记是不够的，肿瘤中有高水平PD-L1表达的患者对抗PD-1抗体药物有着更显著的反应。可是PD-L1显然也不是问题的全部，因为有的在肿瘤中低表达PD-L1的患者在接受抗PD-1抗体药物后同样会产生疗效。
Rosenblum博士决定从CD8阳性T细胞入手，正是这类细胞能够浸入肿瘤并杀死癌细胞。他领导的研究团队采用了流式细胞仪对它们进行了分析，发现CD8阳性T细胞中有着一类特殊群体，它们同时高表达PD-1和CTLA-4两种蛋白（ PD-1hiCTLA-4hi ）。这些T细胞都有着部分“衰竭”（exhausted）的表型，即在持续性地处于抗肿瘤活化状态之后，已经无力再发起新一轮的免疫攻击。
▲T细胞衰竭的过程（图片来源：《Frontiers in Immunology》）
在对40名接受抗PD-1疗法的黑色素瘤患者进行分析后，研究者发现， PD-1hiCTLA-4hi 类型占所有CD8阳性T细胞30%以上的患者在接受治疗后，均取得了显著疗效；占比不到20%的患者则对抗PD-1疗法没有反应；而占比在20-30%之间的患者对治疗产生了具有明显差异性的反应。
后续的研究指出，正是这群特殊的T细胞承担了主要的抗肿瘤任务，而抗PD-1疗法得作用就在于将它们重新激活。当被激活细胞的数量足够大时，这类细胞便可对肿瘤发起有效的攻击。
▲流式细胞仪（图片来源：《华尔街日报》）
Rosenblum和Daud博士认为，PD-1hiCTLA-4hi CD8阳性T细胞占比较低的患者更有可能获益于免疫检验点抑制剂药物的组合疗法。此外，他们还计划从肿瘤中分离出这类特别的细胞，将其在体外扩增，然后输回接受抗PD-1疗法的患者体内，以显著提高疗效。
回到Rosenblum博士的继母Jackie。在接受Keytruda治疗12周后，CT扫描显示她的肿瘤体积缩小了近70%。当接到Daud博士打来的电话时，她正坐在火车上，治疗成功的消息让她激动地流下眼泪。在开始治疗一年后的2014年6月，她体内的肿瘤完全消失了，并已经停止使用药物。Jackie身上再也找不到任何癌症的迹象。
Jackie的肿瘤里是不是有着高比例的PD-1hiCTLA-4hi 细胞呢？说实话，Rosenblum博士也说不清，因为他继母体内的肿瘤实在太小了，无法从中取出足够用于分析的样品量。“所有人都想知道答案，” Rosenblum博士说道：“但实验室里没人能取到她的肿瘤样品。”
参考资料：
[1] Tumor immune profiling predicts response to anti–PD-1 therapy in human melanoma
[2] Chance Collaboration Yields an Advance in Cancer Treatment
[3] 聚焦｜Opdivo＋Yervoy免疫组合疗法的未来
