本文转载自《知识分子》，原标题“中国首个授权发达国家专利使用的原创新药背后 | 专访”，转载请联系授权。
编者按：
2014年12月23日，对100多人的微小企业深圳微芯生物公司来说，是一个值得纪念的日子，原创抗癌新药西达本胺获国家食品药品监督管理总局批准上市，并且它还创造了多项历史记录，成为中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药。中国工程院院士、天津药物研究所刘昌孝认为，这是我国医药行业的历史性突破。
微芯生物研发的新药系口服，更有优势。成功的背后总是会充满艰辛，2005年，微芯生物面临发展模式的抉择困境，再次融资时举步维艰。在克服发展瓶颈问题之后，创始人鲁先平及其团队最终取得了令人倾慕的成绩。在西达本胺研发的10多年里，有哪些令人难忘的故事，有哪些经验值得分享。《知识分子》就此专访了鲁先平博士。
撰文 | 叶水送
责编 | 李晓明
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西达本胺创造中国新药研发历史
►《知识分子》：西达本胺创造了很多历史，它是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药。我们知道，新药创制过程十分艰难和复杂，您能谈一谈这个过程中有哪些重要的发现？
鲁先平：2001年底，我们设立实验室，开始对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）进行研究，当时大家都不知道这个蛋白的发现和表观遗传学有什么关系。现在看来，当时对它的认识只是冰山一角。但科学远见告诉我们，已知的事实是HDAC酶参与核激素受体（维甲酸受体）转录调控复合物，而这个复合物与调控细胞分化、增殖、免疫、炎症等密切相关，我们推测HDAC极有可能影响肿瘤上皮的分化。这种影响一经证实，会对肿瘤治疗带来革命性的改变。这在当时是非常“naive”的想法，但有一定的科学依据。今天看来，这是十分难忘的决定。
2003年，我们首先发现西达本胺与HDAC酶的药物-靶标作用方式很独特，并通过化学基因组学实验和分析，建立了西达本胺具有亚型选择性的分子基础，直接决定了西达本胺不同于其它结构类型的非选择性抑制剂，从而能够激活抗肿瘤细胞免疫功能的分子作用机制，为深入认识HDAC抑制剂的抗肿瘤作用，提供了原创性科学证据。在随后一系列基础和临床研究中，又首次证实了西达本胺这一表观遗传调控剂基于基因表达重编程效应，而非细胞毒作用所带来的临床获益，展现了表观遗传调控剂与其他不同机制药物联合的广阔应用前景。
►《知识分子》：你在新药研发过程中，有哪些令人难忘的故事？
鲁先平：难忘的事不少，但其中让我们在生存边缘游荡的事更值得回顾。2001年成立之初，微芯生物就拿到一笔当时在国内医药领域较大的600万美元风险投资，但创新药研发周期长、风险大、费用高，对于巨大的研发成本而言，这只是杯水车薪，且那时的大环境并不支持企业从事原创药研发。当2005年微芯生物再融资时，举步维艰，中国医药行业最受资本追捧的是服务外包模式（CRO）。在董事会上，投资者讨论我们是否该做出选择：要么公司直接清算，要么改做现金流好的外包服务。但在我看来，CRO模式不是我作为一名科学家的理想以及回国创业的初衷：我放弃美国的生活，离开家人回中国创业，不是为了做CRO公司，而是为了改变中国没有原创新药的现状。
为了解决微芯生物当年的窘境，我们通过调整公司的经营策略，及时将在国内刚刚完成临床前评价的“西达本胺”，除中国外，专利还授权给美国一家企业独家开发，并与一家跨国企业建立了基于微芯生物自主建立的化学基因组筛选平台用于新药研究的合作。2007年，公司完成了第二笔融资，企业才走上比较顺利的发展道路。
►《知识分子》：西达本胺作为表观遗传调控类药物已经上市，你觉得这一领域未来潜在的药物还有哪些，以及有哪些热门靶点?
鲁先平：表观遗传调控药物从2006获批的DNA甲基化抑制剂地西他滨开始，已经先后有组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）、组蛋白甲基化抑制剂先后获批或正在开展临床试验。西达本胺2014年在国内正式获批用于复发难治性外周T细胞淋巴瘤的临床治疗，是国际上第一个选择性的HDACi和口服治疗T淋巴瘤的创新药，也是国内本领域首个获批的表观遗传调控药物。
这类药物明显不同于以前批准上市的抗肿瘤靶向及化疗药物，主要作用于抗肿瘤免疫逃逸、肿瘤异质性、干细胞样和肿瘤耐药性，从作用机制上看，几乎可以和其他各类治疗手段联合使用以增强肿瘤患者的客观疗效、增敏其他治疗药物和延长生存期。然而，到目前为止，表观遗传调控药物的批准治疗适应症或明确疗效的使用还集中在血液淋巴肿瘤（包括T, B淋巴瘤，MDS，白血病和多发性骨髓瘤等），在实体瘤上尚未有重大进展及获批药物，但是目前包括西达本胺及4SC（resminostat）在内的多个表观遗传调控药物正在开展针对实体瘤（肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌等）的联合用药临床试验。
随着对表观遗传现象的研究愈来愈深入，更多、更专一的靶点如EZH，HMT，IDH，LSD等的新药研发也在不断开展。但这类过分专一的靶点是否足以改变那些因广泛的表观遗传变异引起的疾病中异常信号传递，仍需要时间来回答。正如我们知道，针对DNA甲基化和组蛋白去乙酰化酶这两个靶点的抑制剂已证明了明确的疗效和潜在的广泛应用，其中一个重要的原因可能是它们选择性参与了染色质构象的相对广泛的宏观调节，同时改善了若干表观遗传异常的信号通路。
►《知识分子》：西达本胺目前主要是针对实体瘤还是血液瘤？
鲁先平：目前获CFDA首批适应症是外周T细胞淋巴瘤，属于血液肿瘤。西达本胺此次获批的首个适应症也只是表观遗传治疗领域的冰山一角，目前联合其他药物治疗复发转移的肺癌和乳腺癌的临床试验正在进行中。同时，在B细胞淋巴瘤，白血病及HIV治疗中的临床试验也在进行中。未来以联合西达本胺这种独特的表观遗传药物与其他药物的综合治疗方案来缓解或解决治疗中出现的耐药、转移及复发，和增强肿瘤抗原的诱导表达以及激活抗肿瘤细胞免疫，将使更多癌症患者最大程度的获益，将是西达本胺这一原创表观遗传调控剂临床研究的主攻方向。
微芯生物：一家专注于新药创新的公司
►《知识分子》：为什么想到要做中国的原创药？微芯生物是怎样建立起来的？
鲁先平：我很幸运能够在改革开放初期，没有约束、全凭兴趣去选择自己希望学习的方向和走的路。尽管那时对文学、艺术和哲学的孜孜不倦的努力，最终还是选择期望用最新的科学发现去探索解决人类的生老病死。方向一旦明确，毕生的追求也就自然而然地围绕她展开。
在美国的那些年，我不光在自己的职业生涯上不断提高，同时也时时关注着中国的改革开放。我看到中国很多产业都在发展，但医药行业，尤其是能够给患者带来新颖治疗的研发却停滞不前。15年前，中国有世界上数量最多的制药企业，达7000多家。中国药企的制剂生产能力全球第一，原料药生产能力全球第二，但是盈利水平非常低。究其原因，就在于更多的是模仿、缺乏创新。许多药企以价格竞争为手段，竞争惨烈、利润很低且不可持续。而国内大部分新药研发机构，包括高等院校，主要精力也是放在仿制药上面，而一些“新药”往往只是化学结构做了部分修改，有专利保护，但是作用机制、分子结构跟原研药相差不大，在临床应用上并没有创新。
反观那时的外资制药企业，却正以合资的方式进入中国，建立起一种全新的品牌、药品零售、商业和学术推广的模式，对中国药企的发展产生了极大的冲击。当时我就在思考，我们有优秀的科学家，有巨大的市场，有很好的制药基础结构，为什么制药产业仍处在生态链的最低端？或许我们可以有效地将科学与商业、资本、市场、团队融合起来。
1999年，我们几个志同道合者走到了一起，有了在圣迭戈的首次头脑风暴，构建基于化学基因组学技术进行创新药物发现的基本框架。2000年底，我先回到了清华大学，跟中国工程院院士程京一起开始进行投资者路演。宁志强博士等三位博士于2001年5月正式回国。我们要做的是中国真正的原创药。它的分子结构应当完全不同于已上市的产品，作用机制新颖、临床定位与已上市药物显著不同，且将满足尚未得到满足的临床患者需求。
2001年3月21日，微芯在中国改革开放的前沿城市深圳诞生。深圳是一个赋予创新、包容、充满市场氛围的美丽滨海城市。这座城市富有创新的激情和永不止步的活力，正是我们做创新药的沃土。
►《知识分子》：我们知道你早年在美国也创立了公司，也参与了其他公司的管理，可以分享这些年的经历对创立微芯生物有哪些帮助？
鲁先平：在圣迭戈的十年，是我在生物医学研究上不断提升的10年，特别是美国加州移民氛围中的那种“Can do Attitude”（编者注：“我行”的意思）和不断进取的创新精神，给我打上了深深的烙印，这使我能够在以后的职业生涯中，始终保持着对科学进步的好奇心和探索心，并直接影响了企业发展的方向选择，以及在治疗领域的临床价值的判断。当1998年我搬到普林斯顿时，第一个印象就是东部是如此保守和守旧，直到后来随着在管理岗位上的不断升迁，才慢慢感到这样的一种“保守”，实际对应了制药行业在药品后期开发、生产和注册时的常态化的规范性要求。以此为契机，更慢慢体会到药物开发后期在人员、资源上的管理与创新性研究的本质区别。
在后面进入法国—美国常态飞行工作期间，我开始学会管理不同国籍、不同民族，不同政见者的同事，并制定策略来实施新药的研发。与此同时，我参与公司产品的全球性学术推广，将研究中的科学远见、开发中的临床价值和市场期待统一起来。事实上，在此过程中我也领悟到，既要做制定战略、宏观统筹的将军，又可做事无巨细、冲锋陷阵的士兵。我十分感恩，正是有了这段经历，才使得当时30几岁的我能够凭着天生的“冲动”回到中国开始始料未及、但最终一一化险为夷的创业历程，因为当时我们完全忽略了中国的政经制度是为三来一补加工经济形态服务的，而这样的环境是无法支撑原创研发的经济形态的。
►《知识分子》：目前微芯生物还有哪些在研药物？主要针对的疾病有哪些？
鲁先平：目前，微芯生物已在肿瘤、代谢病、免疫性疾病等领域建立多个原创新药产品线。抗肿瘤原创新药西达本胺（爱谱沙）经过12年研发已于2014年12月获国家食品药品监督管理局（CFDA）批准上市销售。它是首个治疗T细胞淋巴瘤的口服药物，针对非小细胞肺癌、乳腺癌等实体瘤的临床研究正在进行中。
西格列他钠是治疗II型糖尿病的新型胰岛素增敏剂原创化学新药，同时调控糖、脂及能量代谢，正在进行以上市为目的的注册性Ⅲ期临床研究；西奥罗尼是针对肿瘤新生血管生成、细胞有丝分裂和肿瘤慢性炎症的三通路靶向抗肿瘤药物，正在临床Ib/IIa期研究，目前全球尚无同类药物上市。同时，公司还有若干处于临床前研究的原创新药。
肿瘤综合治疗将成为新药研发的发展方向
►《知识分子》：你未来是否会进入到免疫治疗领域？
鲁先平：西达本胺以及其他苯酰胺类第一族HDAC抑制剂（entinostat, mocetinostat等）可以明显诱导和激活机体的免疫功能，包括诱导MICA及肿瘤抗原等的表达，激活自然杀伤细胞（NK）和抗原特异的细胞毒T细胞（CTL）介导的抗肿瘤免疫活性，这是不同于非选择性抑制剂的重大差异之一，所以我们早就进入这个领域了。今天随着对表观遗传研究的深入，我们知道包括西达本胺在内的选择性抑制剂联合PD-1或PD-L1抗体可以促进肿瘤CD8+ T细胞（具有抗肿瘤免疫活性的细胞毒T细胞）的数量及向肿瘤浸润、降低免疫抑制Tregs（调节性T细胞）和MDSCs（骨髓来源的抑制性细胞）。这些研究提示，选择性的HDACi可能是肿瘤免疫治疗的一个重要的“Priming”(初始化)药物，是联合抗肿瘤免疫治疗或启动抗肿瘤免疫反应的关键步骤。我们其他的肿瘤在研药物，如西奥罗尼的作用之一就是解除肿瘤微环境中Treg细胞对抗肿瘤免疫作用的抑制。
►《知识分子》：对于免疫治疗如此火热的今天，你如何看待靶向药物的未来地位？
鲁先平：尽管各类新型靶向抗肿瘤药物的应用，使肿瘤治疗的有效率提升，五年平均生存率（PFS）时间得到延长，但是肿瘤的耐药性产生、转移和复发仍是难以逾越的障碍。在多数肿瘤中，患者的长期生存率并没有得到特别显著的改善，超过90%的肿瘤患者最终死于肿瘤的转移和复发，主要源于肿瘤的免疫逃逸、肿瘤的异质性、干细胞样和肿瘤耐药性。而近十年来，人们发现表观遗传在其中扮演了十分重要的角色。很明显，单一的治疗药物由于其只能抑制肿瘤生长的一条信号通路，当这条信号通路受到药物抑制时，肿瘤细胞会选择其他代偿通路（Compensatory pathways）满足增殖、逃逸的生长需要，使药物失去作用，从而产生耐药性。肿瘤是一种多通路、多靶点的疾病，未来肿瘤综合治疗(包括了联合靶向治疗、免疫治疗、表观遗传治疗等)将成为发展方向。
►《知识分子》：你觉得中国目前的新药创新问题以及优势分别在哪些地方？
鲁先平：我觉得优势方面，我们国家有非常优秀的科学家，有巨大的市场，有很好的制药工业基础。而问题在于大投入、高风险、长周期是药物研发的共性。原创药成功不仅需要长期坚守，还要有非常全面细致和基于科学的评判。因此医学教育体系的建设以及临床研究体系的完善十分重要，资本市场的支持、投入的接力、医保体系的支付，才能让企业有合理的利润支持、承担风险。
致谢：感谢Bio-Forum组委会在采访过程中提供的帮助。
