你听说蛋白酶体（proteasome）了吗？这个细胞里的小小蛋白质复合物在科学研究上有如火如荼的趋势，或将带来癌症治疗的一场革命，并吸引了大量投资者的关注。细胞里的蛋白酶体，它的工作职责主要好比城市环卫垃圾车一样，扔掉你细胞内的“垃圾蛋白”，这一过程的具体机制是通过打断蛋白质肽链进而降解掉那些不再被需要的或是受损的各种蛋白质。蛋白酶体在细胞内功能的重要性曾在2004年的诺贝尔化学奖得到承认。
早在1998年，当生物化学家Craig Crews和Raymond Deshaies博士在一次学术会议后一起喝啤酒时， 聊起了蛋白酶体。他们好奇的猜想，既然它能自然地破坏细胞不再需要的蛋白质，能不能够利用这一功能去治疗疾病呢？
其实Craig Crews博士的科学生涯一直都在探索这个问题。这名51岁的耶鲁大学教授花了近20年研究蛋白酶体。 他调侃地说：“我一直是个工匠。” 而事实上，“修修补补”一点也不能准确反映他工作的复杂性。他曾经接下了一个被企业放弃的分子化合物，在同事们的帮助下，把它开发成一个成功的抗癌药物。现在，他的目标是重新考察那些停滞不前或曾失败过的与蛋白酶体相关的药物研发项目，并且创办了一家叫做Arvinas的公司。以此为基点，Craig Crews博士期待利用蛋白酶体的研究，敞开以前很多被认为“不可治愈”疾病的大门。他也不是在孤军奋战。位于马萨诸塞州剑桥的一家生物技术初创公司C4 Therapeutics的首席科学官Andrew Phillips博士评论说：“世界上几乎每一家大型制药公司都正在考虑这个方向，进行相关部署。这是非常令人激动的领域。”
还是一个孩子的时候，Crews博士就常常被似乎无法解决的问题所吸引。他的父亲是一个工程师，在美国航空航天局研究飞机机翼制造中的轻质材料。父亲有时会把他实验室不再使用的杠杆、阀门等部件带回家，小时候的Crews博士就把它们和其它汽车旧零部件一起放在车库的一个盒子里面，作为机器发明的构建原料。他还有一本与这些发明相关的活页笔记本。每时每刻，少年Crews博士都在梦想成为一名科学家。 “美国航空航天局在60、70年代是一个令科学研究员最兴奋的地方，我认为今天的生物技术领域和当年航空航天领域的态势是旗鼓相当的。”他说道。
故事回到了多年前，Craig Crews博士还是耶鲁大学的一名年轻新教授，以好奇之心探寻着新的研究课题。某一天，他读到某些土栖细菌可以产生一种不寻常的分子。制药公司百时美施贵宝的科学家们已经发现这类分子有惊人的杀死黑色素细胞的能力，但他们无法找出原因。 1992年，他们发表了一篇论文，详细报告了与此相关的一切信息。Crews博士说道：“当时这个发现特别地吸引了我，这个分子有如此功效，却没人知道其机理。 制药公司百时美施贵宝的科学家们知道它会杀死肿瘤细胞，却不知道它是如何作用。这对我来说就是收到了探索的邀请。我太好奇了！”
在耶鲁大学的实验室里，Crews博士和他的团队构建合成了施贵宝所描述的神秘分子。通过一系列的生化分析和筛选，他们发现这个分子化合物可以和一种被称为蛋白酶体的圆柱形蛋白质相结合。Crews博士解释说：“原来神秘分子作用于细胞里面处理垃圾蛋白质的蛋白酶体，通过与蛋白酶体相结合，这个神秘分子阻断了它的正常功能，于是细胞里面有了很多有毒垃圾蛋白的积聚。”这种分子化合物的作用机理可以影响到所有体内细胞，但是与正常细胞相比，它能够更剧烈地影响癌细胞：癌细胞的特点是增殖失控，不断生成废弃蛋白质。因此当蛋白酶体的功能被卡住时，垃圾废弃蛋白的毒性水平会在癌细胞中上升的更快，紧接着导致癌细胞死亡。
Crews博士敏锐地发觉了这不仅仅再是基础科学研究，这是研发一款新型药物的前奏。于是，他和Raymond Deshaies博士创建了一家名为Proteolix的公司。通过一步步的调整优化，这个分子被开发成为了一个治疗多发性骨髓瘤的药物Kyprolis，并于2012年获得了美国FDA的批准。依据这个药物的成功故事，以停止“环卫垃圾车”的正常工作为逻辑似乎是一个很有希望的新药研发路径。Crews博士却已经把步子迈的更大更远了，他想反其道而行之。他设想，是不是可以“劫持绑架”蛋白酶体，让它去吞噬那些引起疾病的蛋白质呢？
通过基因组分析，我们获知了许多涉及疾病的蛋白质作用的爆炸性知识。它们通过“连结”细胞内的各种结构引起化学反应，造成损害，最终引起疾病。许多药物——也就Crews博士所谓的“传统”的药物——能够和致病蛋白质结合，试图通过切断它们与细胞结构的“连结”，进而阻止了这些蛋白质的功能。这种传统方法挽救了很多生命，但它也造成了一些严重的问题。那些阻断蛋白质对接部位的分子，过了一段时间后就会脱落，所以你必须保持足够多的药物分子在细胞内去充斥这些对接部位。如果药物是有毒的（比如癌症药物），这意味着患者需要大量高浓度有毒分子漂浮在其体内细胞中。
1998年，当Craig Crews和Raymond Deshaies博士在那次学术会议后一起喝啤酒时，他们首次讨论了一种完全不同的策略：他们想“标记”导致疾病的蛋白质，给它们插上“标签”。蛋白酶体能够识别这种“标签”，然后把它们逐个消灭清理掉。更加完美的是，“标签”本身不会被当成垃圾处理掉，“标签”可被循环利用，继续“标记”那些致病的蛋白质。
Crews 博士解释说道：“你可以想象这样一个小分子药物根据这种新的模式运作，将真正可寻找和摧毁那些导致疾病的蛋白质，而不是简单的结合、脱落、再结合、又脱落。可想而知，你不再需要那么多的高浓度的药物了。”它也可能意味着那些没有活性对接位点的致病蛋白质——如那些涉及阿尔茨海默氏疾病的蛋白——也有可能首次“成药”了。他们称这种“标签”为PROTACs。
通过多年合作，Craig Crews和Raymond Deshaies博士的实验室正在逐步优化这种贴”标签“技术。2012年，Craig Crews博士创立了公司Arvinas，利用蛋白酶体治疗疾病。他渴望再过一年左右，Arvinas将成功检验他和Raymond Deshaies博士二十年前喝啤酒时冒出的这一创新想法。
参考资料：
[1] A tinkerer takes on cancer by hijacking the tiny garbage trucks inside every cell
[2] 维基百科，蛋白酶体。
