图：陈列平教授
1992年35岁的陈列平教授就提出了肿瘤微环境中存在免疫逃逸机制的学术假说，这也是日后PD通路抑制剂诞生的基础原理。
1999年陈列平教授发现了B7-H1分子的存在（也就是日后大名鼎鼎的PD-L1）。在对B7-H1分子的研究中，陈列平教授发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱。
2002-2005年陈列平教授连续发表文章证明PD-1和PD-L1的封闭抗体可以增强肿瘤免疫反应并在动物模型中证明它们治疗肿瘤的作用，为以后的药物研发奠定了坚实的基础，直接推动了PD-1和PD-L1抗体这些划时代药物的研发进程；
2006年陈列平教授在约翰霍普金斯大学发起并参与组织了最早的PD-1和PD-L1抗体的一期临床试验，证明PD-1抗体对恶性黑色素瘤、肾细胞癌和肺癌是有效的，掀开了肿瘤免疫治疗划时代的新篇章。
2014年鉴于陈列平教授在肿瘤免疫研究中的杰出贡献，他被授予肿瘤免疫学界顶级大奖-威廉•科利奖。
2016年陈列平教授获得了美国免疫家学会史坦曼大奖，成为首位获此殊荣的华裔科学家。现在，陈列平教授在耶鲁大学继续进行肿瘤免疫治疗方面的基础研究和临床转化工作，继续为肿瘤患者带来新的希望。
此次“咚咚癌友圈”非常荣幸的采访到了陈列平教授，共同探讨了如何预测PD-1抑制剂的疗效、如何克服PD-1抑制剂的耐药、PD-1抑制剂联合治疗搭档选谁好等当前癌症免疫疗法中备受关注的问题。
1.如何预测PD-1抑制剂的疗效？
菠菜：PD-1/PD-L1抗体在大部分晚期实体瘤和个别血液肿瘤中显示出良好的安全性和不俗的疗效，单药的有效率达到10%-40%。关于疗效预测的指标，目前有：PD-L1表达状态、dMMR、突变频率、肠道菌群等。您怎么看待这些指标对患者的实际意义？将来会不会有更准确的预测指标？
陈列平教授：患者、医生、研究人员以及国内外的药企，都非常关注疗效的预测问题，你刚刚提到的都是潜在的预测指标。因为PD-1/PD-L1抗体的直接靶点是PD-1或PD-L1，PD-L1是最直接的预测指标，和这类药物的作用机理直接相关，预测效果应该是最好的，当然前提是要有科学可靠的检测方法。其它的指标，比如dMMR，基因突变频率或者肠道菌群等，都是间接的预测指标；临床研究发现他们和疗效有一定的相关性，但具体的机理和预测的准确性目前还不清楚。
目前利用肿瘤活检的组织进行PD-L1组化检测，还有一些技术性的问题。B7-H1（PD-L1）在肿瘤组织中的表达是散在的，也就是说肿瘤组织的不同位置PD-L1的表达是不一样的；后来我们发现，这是因为T细胞分泌的干扰素会上调PD-L1的表达。因为活检只拿到一小块组织，染色后只能代表一个很小区域的PD-L1表达状态，无法完整准确地反应整个肿瘤组织的情况，因此可能造成假阴性。这或许就是不同临床试验中PD-L1在同一类肿瘤中阳性率差异很大，和疗效的相关性互相矛盾的原因之一。解决这个问题，有一个好办法：利用体内影像技术进行PD-L1检测；通过这样的技术，可以观察到肿瘤组织整体的PD-L1表达情况和分布规律，大大提高PD-L1作为疗效预测指标的准确率。已经有人在开发类似的技术，我希望这将为我们带来更精准的疗效预测。
萝卜科普：菠菜提到的几种预测疗效的指标，萝卜给大家简单科普一下：（1）PD-L1表达状态，就是说拿肿瘤组织的白片，做免疫组化检测，看看是高表达还是低表达；一般来说，PD-L1阳性或者说高表达的患者，对PD-1抑制剂的效果会好一些。（2）dMMR：这个可以做基因检测，也可以拿白片做免疫组化，详情参见右边：菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼？，一般来说dMMR阳性的患者，PD-1抑制剂的效果好一些（dmmr目前仅限于胃肠道肿瘤患者）；（3）突变频率：指的就是肿瘤组织中有多少个基因突变，做测序或者基因检测就能知道了，一般来说，突变越多，疗效越好。（4）肠道菌群：去年最权威的杂志报道，一个人肠子里的细菌种类和构成，会影响PD-1抑制剂的疗效，在小鼠模型中。本来对PD-1抑制剂没有效果的病人，吃了某种或某几种“益生菌”，效果就很好了，但这个只是在研究阶段，目前没有定论。
陈教授提到的体内影像技术检测PD-L1，大致的原理和大家做CT、MRI或者PET-CT道理是差不多的。将一种放射性标记或者荧光标记的特异性的PD-L1抗体注射进人体（当然用的量是很小的，大家不用担心副作用以及对身体的伤害), 这种“有颜色”的PD-L1抗体自己就会跑去结合表达在肿瘤或者肿瘤周围的免疫细胞上的PD-L1，这个过程就像“小蝌蚪找妈妈”，其本质就是抗原抗体反应。因此，过一段时间，等PD-L1抗体和全身各处表达的PD-L1充分地结合好了，医生再拿相应的仪器（比如PET-CT，SPECT/CT等）一拍照，病人身体里的肿瘤以及肿瘤各个部分的PD-L1表达情况，都看的清清楚楚了。而且，正像陈教授说的一样，这样的技术已经在紧锣密鼓地开发当中；下面就是一张研究人员拿动物做模特，拍的图片，大家先睹为快：研究人员在实验动物的特定部位，人为种植了PD-L1阳性或者阴性的肿瘤，然后用这种拍照方法，大家可以看到PD-L1阳性的肿瘤拍的完整而清楚，而PD-L1阴性的肿瘤则“隐身不见”了。
（参考文献：1.Heskamp S, Hobo W, Molkenboer-Kuenen JD, et al. Noninvasive Imaging of Tumor PD-L1 Expression Using RadiolabeledAnti-PD-L1 Antibodies. Cancer Res. 2015; 75(14):2928-36 2. Maute RL, Gordon SR,Mayer AT, et al. Engineering high-affinity PD-1 variants for optimizedimmunotherapy and immuno-PET imaging. Proc Natl AcadSci U S A. 2015;112(47):E6506-14）
2.如何克服PD-1抑制剂的耐药？
菠菜：基于目前有限的临床数据和随访资料，对PD-1/PD-L1抗体有效的患者，有一部分疾病最终还是会进展。那么，潜在的耐药机制是什么？如何克服免疫治疗导致的耐药？
陈列平教授：基于黑色素瘤和肺癌的几百例病人的统计，对PD-1抗体有效（PR）的患者，复发的概率在15-20%，相关的结果应该很快就会发表出来；其他的肿瘤，目前尚无足够的数据。
复发的患者，可以分为两种：一种是患者用药之后效果很好，停药之后复发，但是再用PD-1抗体还是会有效。在黑色素瘤复发病人里，这一类病人占了50%左右。这类复发患者，并不是真正的耐药。
另外一种是耐药性的复发。比如有些患者用药还未停止，已经消退的肿瘤（达到PR标准）又生长起来，但这部分患者的比例较小，还没有引起很多关注。由于PD-1/PD-L1抗体在大多数肿瘤中都显示出了很好的苗头，因此绝大多数药企和研究人员，目前主要的精力都在进行PD-1/PD-L1抗体本身的推广和研究。现在只有少数几个包括我们实验室，正在做相关的研究。已经有证据表明，这部分患者的PD-L1/PD-1还在表达。可能是因为其他免疫逃逸通路代偿性活跃起来了。针对这些新通路的药物，还有很多基础研究和临床试验需要去做，因此还需要一些时间。
萝卜科普：肿瘤细胞通过PD-1/PD-L1这条“防空通道”躲避机体免疫系统的追杀，使用PD-1或PD-L1抗体以后，这条“防空通道”就被破坏了，所以大多数肿瘤细胞也就被顺利消灭了。但俗话说“道高一尺，魔高一丈”；一小部分顽固分子可谓是“狡兔三窟”，不知不觉中又挖了其他“防空通道”，也就是陈教授说的“其他免疫逃逸通路”。但陈教授等资深科学家怎么可能纵容肿瘤细胞再次逃跑呢，一部分“其他通道”其实已经初露端倪，比如TIM-3。前不久，哈佛大学的教授们就发现一部分耐药病人是通过TIM-3信号通路逃脱了PD-1抗体；在动物实验中，同时使用PD-1抗体和TIM-3抗体，可以克服药物耐药（参考文献：Koyama S, Akbay EA, Li YY, et al. Adaptiveresistance to therapeutic PD-1 blockade is associated with upregulation ofalternative immune checkpoints. Nat Commun. 2016 Feb 17;7:10501)
3.对于PD-1抑制剂治疗有效的病人，何时停药？
菠菜：国内外的数据显示，一部分一开始对PD-1/PD-L1抗体敏感的病人，由于副作用或者自身其他原因提前停药。这部分病人的疗效在停药以后似乎又维持了很久，总的生存期似乎不受停药的影响。那么，对于一般的患者，如果治疗有效，服药一定的时间，是否也可以选择停药？是否存在一种微创的监测手段，可以动态地追踪药物的疗效？
陈列平教授：到目前为止，PD-1/PD-L1抗体用药时间，并没有一个科学的依据。我们在PD-1/PD-L1抗体的一期临床试验的时候，病人只使用了一次PD-1抗体就有很好的效果，而且持续很长时间。我认为，PD-L1/PD-1这种通路有免疫反应导向作用，而不仅仅是简单的一个负反馈。就好像是一个方向盘一样，阻断抗体只要把方向盘转过来，不仅是消除抑制，还可以把整个免疫反应的方向转型，使之向着清除肿瘤的方向发展。这一点和靶向治疗不同，靶向治疗需要一直用药来阻断或者干扰靶点，因为它不能去掉靶点或者改变整个的方向。
为此，科学家们正在开发一套综合性的评价指标，来确定患者的免疫反应方向是否发生了改变。比如患者用药前，肿瘤微环境中有很多抑制性的免疫细胞（Treg，MDSC等）和抑制性的免疫调节分子，我们在临床中发现有些患者在几次用药之后这些抑制性的免疫细胞和分子都减少了，患者的免疫反应很可能已经发生了方向性的改变，这时候或许可以停药。这套综合评价指标一旦研发成功，就可以用来指导用药。
药物疗效的无创、动态监测，是目前肿瘤免疫治疗研究的重点课题之一；也就说，如何利用简单的指标，在早期检测肿瘤微环境中免疫反应的改变，比如利用某些血液指标，来指导我们判断免疫治疗的疗效。但PD-1/PD-L1抗体药物有一个特点：它对全身免疫反应的影响并不大，效果主要体现在对肿瘤周围微环境的改变上，所以很难从血液中检测到这种改变。到目前为止，还没有利用简单的血液指标，判断治疗效果的成功案例。
萝卜科普：关于PD-1抗体有效是否可以停药，萝卜已经写过一篇科普文（详情点击：PD-1抗体”任性“停药，疗效竟能长久维持？），这里陈教授给出了专业而权威的理论解读。
4.PD-1抑制剂联合治疗，搭档选谁好？
菠菜：联合治疗是目前一个热门的话题，手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗，如何有机组合，您怎么看未来的前景？
陈列平教授：我个人谨慎看待这些联合治疗的手段，因为目前的联合治疗更多的是一些随机的甚至是有些盲目的联合。比如，某药企恰好有个其他什么药，他们希望和热门的PD-1/PD-L1抗体联合，期待能有好的效果。这些联合治疗现在大多是由药物公司在导向，很多都缺乏科学依据。当然，任何新生事物，一开始都是不完美的；就像西部大开发，刚开始的时候大家比较盲目，一窝蜂的去做，抢到一块算一块，到后来，热情冷却下来，渐渐地就会理性地去分析问题，总结经验教训，然后效果就会好很多。目前这种阶段，可能会持续3-5年，等这一批盲目的尝试，该失败的都失败了以后，大家就会更理性地看待联合治疗，然后设计出更合理的临床试验。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累，不是天上掉馅饼，捡到就可以吃的；中间还有很多的挫折，最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步，从基础研究到临床应用，都需要很长的时间，希望患者能够理解。
萝卜科普：陈教授从90年代就开始研究PD-1/PD-L1通路，2006年PD-1/PD-L1抗体第一次进入临床试验，到2014年药物上市，中间花了将近20年。其中的山重水复和艰苦卓绝，大概只有当事人才清楚。台上一分钟，台下十年功，向这些为人类健康不懈奋斗的英雄科学家致敬。咚咚肿瘤科一直着力于为国内患者打造一个最高效的服务平台，持续关注着PD-1抑制剂在国内的有效数据（详情点击：国内首发 | 国内肿瘤患者PD-1抗体使用情况调查），未来我们也会持续关注。大浪淘沙，但愿未来我们会迎来更好的药物组合。
5.有脑转移的病人，能否使用PD-1抑制剂？
菠菜：PD-1抗体早期的临床试验是排除脑转患者的，但是很多患者到了晚期都会面临脑转移的风险，那么PD-1抗体对于脑转移或者脑部原发肿瘤的患者有效吗？
陈列平教授：我们在做第一个PD-1抗体临床试验的时候，确实是排除了所有脑转移的患者。因为当时大家认为：脑转移的患者进展太快；而且，由于血脑屏障，当时我们认为抗体是很难通过的，效果不一定很好。现在看来当时我们是有些保守了。虽然健康人的血脑屏障是关闭的，抗体药物很难进入。但是，在疾病状态下抗体药物是有可能透过血脑屏障的；原因可能是炎症或其他细胞因子的作用下，血脑屏障被部分打开了，因此PD-1/PD-L1抗体是可以或至少是部分进入脑组织的。现在，专门针对脑肿瘤患者的临床试验已经启动，结果显示，PD-1/PD-L1抗体针对外周肿瘤脑转移和脑部原发肿瘤比如胶质瘤，确实是有效的；具体的结果，很快会发表出来。
另外，很多脑转移的患者会进行脑部放疗，放疗和PD-1抗体的联合对于控制脑部肿瘤可能是不错的方法，尤其是针对脑部没有广泛扩散的患者。放疗会损伤一部分肿瘤细胞，造成炎症的产生，还可以帮助开放血脑屏障，已经有一部分的试验数据支持这种理论。所以，脑部肿瘤如果能做局部放疗，对PD-1/PD-L1抗体是有帮助的；这也是美国前总统卡特的疗法：先脑部局部放疗，然后结合PD-1抗体控制脑部肿瘤进展。这是未来很有前景的治疗方案。
萝卜科普：PD-1抗体和放疗联合，应用于脑转移的患者，不仅陈教授很看好，事实上，也有喜人的数据作支持。上个月，一项纳入了26名恶性黑色素瘤脑转移的患者临床研究显示，同时使用放疗和PD-1抗体，脑部肿瘤1年的控制率在85%，且联合治疗的安全性很好，只有1例患者出现了2级的头痛。对于那未接受手术治疗，平均生存时间为1年；而对于那些接受过手术治疗，随后又接受了放疗和PD-1抗体联合治疗的患者，平均生存时间尚未达到（大于1年）。（参考文献：Ahmed KA, Stallworth DG,Kim Y, et al. Clinical outcomes of melanoma brain metastases treated withstereotactic radiation and anti-PD-1 therapy. Ann Oncol. 2016;27(3):434-41)
6.癌症早期或术后病人，能否使用PD-1抑制剂？
菠菜：目前PD-1/PD-L1抗体仅被FDA批准用于各种“标准疗法”失败的晚期患者，也就是用于二线三线或最后的治疗手段。它们有没有潜力被用于一线治疗晚期患者，甚至用于治疗早期肿瘤?
陈列平教授：目前PD-1抗体用于常规治疗手段失败的晚期患者，这是新的疗法都会经历的阶段，毕竟临床试验的开展需要符合伦理学的基本要求。但是PD-1/PD-L1抗体已经开始用于一线治疗晚期肺癌，而且证明疗效要比二线用药好很多。原理其实很简单：许多化疗药都会损伤免疫细胞。现在的趋势很清楚，PD-1/PD-L1抗体会很快在部分病人里代替化疗，特别是PD-L1阳性的病人。治疗早期肿瘤肯定会是将来的方向。我们的研究发现，早期患者（一期或二期）没有经过一系列对免疫系统有损伤的常规治疗，免疫系统更健康。因此可以预测，他们使用PD-1/PD-L1抗体的效果可能会更好。
萝卜科普：陈教授提到的讲PD-1抗体应用于更早期的患者或许效果更好，事实上也是有类似的临床数据的。去年有一项相关的临床研究。33例恶性黑色素瘤患者在手术后，接受了PD-1抗体和靶向HMB-45、NY-ESO-1和MART-1的肿瘤疫苗联合治疗，平均随访了32.1个月，23个患者仍然未复发，平均无复发生存时间大约是47.1个月，而平均总生存期尚未达到。我们热切地期待类似的临床研究多多开展，探索出更好的治疗方案（参考文献：Gibney GT, Kudchadkar RR, DeConti RC, et al.Safety, correlative markers, and clinical results of adjuvant nivolumab incombination with vaccine in resected high-risk metastatic melanoma.Clin CancerRes. 2015;21(4):712-20)。
7.除PD-1/PD-L1抑制剂外，如何评价其他免疫治疗的新进展？
菠菜：肿瘤免疫治疗，除了PD-1/PD-L1抗体，还有其他方式，比如：CAR-T细胞治疗、溶瘤病毒以及治疗性肿瘤疫苗。您怎么看待这些新疗法的前景？如果这些技术研发顺利，肿瘤能成为慢性病吗？
陈列平教授：从现在来看，其他的肿瘤免疫治疗手段并不具备像PD-1/PD-L1抗体一样的广谱性。比如CAR-T在实体瘤里，还没有任何的证据证明可以治好实体瘤，在血液瘤中也仅限于非常小的人群，事实上到目前为止，仅限于CD19这个靶点有显著疗效，换一个靶点的效果，都没有那么好。这个疗法到底是有普遍意义，还是仅限于个别疾病，还有待研究。我认为现在这个疗法炒作得有点过热了。在细胞治疗领域里，TCR-T已经有治疗多种实体瘤的记录，应该有比CAR-T有更好的广谱性。问题是制备过程复杂，费用昂贵。溶瘤病毒也有一定的限制性，它必须原位注射，所以对于转移肿瘤很难有效果，估计应用不会那么广泛。肿瘤疫苗不算是新东西了。经过上千种不同的临床试验，到目前为止可以说没有任何成功的例子，只有一个针对前列腺癌的Provenge被FDA批准，但是效果差，已经基本被淘汰了。肿瘤疫苗，我认为还有很多基础的问题需要研究，比如疫苗可以刺激淋巴细胞反应，在血液中可以检测到，那么在肿瘤中是否也可以检测到？疫苗刺激之后，淋巴细胞是不是状态有所改变，能不能有效地杀伤肿瘤细胞？这些问题得不到解决，肿瘤疫苗不会有成功的可能。CTLA-4的抗体 Ipilimumab主要是去除机体的调节性T细胞Treg，这非常危险。Treg控制机体的自身免疫反应；把它除去之后，会发生严重的副作用，这种治疗手段目前仅限于治疗黑色素瘤。而且因为严重的毒性，已经在肺癌，前列腺癌和卵巢癌临床试验中失败。目前来看，PD-1/PD-L1代表了一个全新的治疗手段，和其他的治疗手段的原理不同。
把肿瘤变成慢性病不是我们这些研究人员的目标，这是药厂的目标。我们的终极目标就是要彻底治愈肿瘤。可能我们比较理想化，但这确实是我们一直在追求的目标。PD-1/PD-L1抗体治疗，让我们向这个目标进了一大步。药厂一直在宣传把肿瘤做成慢性病，这样大家就可以一直吃他们的药，吃一辈子。我很反感这种提法。目前，我们可以利用PD-1/PD-L1抗体完全治愈大约10%的已经被判了死刑的晚期实体癌症患者，这些患者经过治疗，已经超过五年完全没有肿瘤。另外还有同样病人中的至少20%，可以显著的延长生命，这是个鼓舞人心的巨大胜利。
8.如何科学、理性地对待新药、新技术？
菠菜：中国的很多癌症患者急切地期待新的重大技术突破，不少人非常有冒险精神和积极治疗的主动性，敢于尝试各种最新的治疗手段，有的甚至是证据不充分、风险很高的治疗方式，针对这种现象，您有什么特别的建议？
陈列平教授：我去过很多国家，不仅仅是中国的病人，每个国家的肿瘤患者都想尝试新的治疗；尤其是晚期患者。因为标准治疗失败之后，患者没有其他选择。但是，国内的患者有两个突出的特点：第一，患者对医生信任程度低，特别是晚期肿瘤患者，这可能和国内的大环境有关。咱们国家很多新药引进或发展的太慢，比如PD-1抗体，中国周边的国家都批准了，我们还没有。第二个特点，国内的患者，在”勇敢“的尝试很多已经被证实无效甚至有害的治疗方式。我更担心，这些有害的治疗手段，可能会对本来有效的治疗方式产生负面影响。劣币驱逐良币，挂羊头卖狗肉，把好东西给抹黑了。
至于解决方案，国内的大环境很难快速改变，政策上的问题光是说说也没有用。我也花了一部分时间来推动新药在国内更早的上市，但国内在PD-1/PD-L1这个领域，落后了至少十年。我能给患者的建议就是：第一，不要去尝试一些无效甚至有害的治疗手段，特别是谨慎选择PD-1抗体和其它治疗手段的联合治疗，因为有些治疗本身有免疫抑制功能或者毒性，比如中药黄芪不仅有肝毒性，而且有可能会影响PD-1抗体的效果。第二，希望患者有问题应该联系有经验的医生参与指导。尤其是对药物副作用的处理，请注意这些细节。
萝卜科普：非常感谢陈教授百忙之中，接受我们的专访，给我们带来了如此丰盛的学术大餐。的确，由于大环境的因素，目前国内医药产业界鱼目混珠、泥沙俱下的事情实在太多。甚至“绝食辟谷，饿死癌细胞”、“咖啡灌肠”、“放血疗法”等荒唐的治疗方式，依然还有市场；而这几年，各种打着“肿瘤免疫治疗”、“肿瘤生物治疗”、“肿瘤基因治疗”的幌子，天价兜售一些欧美已于上个世纪就淘汰的所谓“新技术”，屡禁不止、甚嚣尘上——这其中，有的治疗，可能只是“谋财不害命”；有的治疗，则不仅贻误治疗时机，还可能本身成为“夺命杀手”。真诚地期待广大的患者朋友，能从陈教授语重心长的劝诫中，学到宝贵的建议，崇尚科学。
特别备注：本文转载自“咚咚癌友圈”，原标题“我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平”
