Suzanne L. Topalian
5 月 30 日，第 51 届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会盛大开幕，共约 25000 名来自全球肿瘤领域的专家、学者、企业人士参与了本届会议。开幕式上，ASCO 主席 Peter P. Yu教授指出，转向以价值为基础的医疗保健系统、精准医疗运动和数字医疗过渡的力量推动了肿瘤领域空前的变化。
随着精准医疗概念的提出，免疫治疗在肿瘤治疗中的作用及与肿瘤基因突变之间联系的研究得到越来越多的关注。不久前在2015年美国癌症研究协会年会（AACR）大放异彩的PD-1 药物在本次 ASCO2015 中再次开启了刷屏模式。
近几年，多项研究发现抗PD-1和抗PD-L1抗体可让黑色素瘤、肾癌和肺癌等多个肿瘤得到长期缓解。在此次大会上，癌症免疫疗法先驱Suzanne L. Topalian博士因其在PD-1和PD-L1免疫治疗研究的突出贡献，被授予“David A.Karnofsky Memorial Award”。她参与开发了现在赫赫有名的BMS的PD-1抑制剂Opdivo（Nivolumab）。
小编虽然没能去到现场，但是从国内外媒体的报道完全感受到了PD-1的绝对实力。以下，就为大家网罗这几天在此次大会上发布的与PD-1药物相关的结果。
BMS：Opdivo（Nivolumab）
非鳞状非小细胞肺癌
本届ASCO首先受到广泛关注的新闻恐怕非《BMS癌症免疫疗法结果公布 市值蒸发70亿美元》莫属：施贵宝公布了哨卡抑制剂Opdivo一个叫做Checkmate-057的Ⅲ期临床细节。这个试验是作为二线针对非鳞状非小细胞肺癌。与多西他赛相比，Opdivo组的中值生存期延长2.8个月(12.2对9.4个月)。但对于PD-L1阳性患者，二者的生存期分别为17和9个月。这个结果比投资者预想要差，施贵宝股票下滑6.5%，70亿市值灰飞烟灭。
Opdivo已经被批准用于鳞状肺癌，但这是一个较小适应症。这个Checkmate057上个月因为疗效显著被提前终止，但当时并没有公布比多西他赛好多少。今天投资者失望有两点，一是虽然无进展生存期延长不少（17.1对5.6个月），但总生存期2.8个月比预期值低。另一个更关键的是和鳞状肺癌不同（Opdivo在这个人群应答和PD-L1水平无关），在非鳞状肺癌患者PD-L1的表达和疗效有正相关，即PD-L1阳性病人应答更好。而有50%的病人为PD-L1阴性。主要竞争对手默沙东只招募了PD-L1阳性患者，所以投资者原来以为Opdivo的适用人群会更大。但现在看来Opdivo和Keytruda的标签可能会基本一样。
肝癌
一项I/II期临床实验证明nivolumab在进展期肝癌中安全有效。既往治疗进展期肝癌的药物十分有限。目前唯一FDA批准的药物是索拉非尼，但仅获得2%的客观缓解率，中位生存期为10-11个月。
在这项研究中，75%的患者接受过全身治疗，包括68%的患者接受过索拉非尼的既往治疗。患者接受每两周一次的nivolumab静脉治疗。
在42名可评价病人中，8名（19%）病人在接受nivolumab治疗后获得缓解（肿瘤缩小30%以上）。其中4名病人取得了12个月的持续缓解。一年的总生存率为62%。病情稳定的病人占48%，最长的可达17个月。
Nivolumab安全性和耐受性良好，即使在HBV和HCV感染的病人中也非常安全。从早期的数据看来，HBV与HCV感染似乎不是治疗效果的一个决定因素。
黑色素瘤
本届ASCO中，美国纪念斯隆-凯特林癌症中心的Jedd D. Wolchok报告的一项3期研究发现，初始以Nivolumab为基础的治疗可显著提高黑色素瘤患者生存。
一项III期随机试验表明单药nivolumab 或nivolumab 联合ipilimumab初始治疗的疗效显著优于单药ipilimumab。单药nivolumab治疗获得的平均疾病进展时间是ipilimumab的两倍多（6.9 个月 vs. 2.9个月），且当nivolumab与ipilimumab联合使用时患者受益更大（11.5个月）。同样nivolumab与ipilimumab联合治疗使患者获得的缓解率也得到了极大地提高，为57.6%，单药nivolumab为43.7%，而单药ipilimumab的缓解率仅为19%。
本研究入组了945例经治的晚期黑色素瘤患者，随机接受ipilimumab、 nivolumab 或两药联合治疗。最短随访时间9个月，中位无进展生存期ipilimumab 2.9个月，nivolumab 6.9个月，两药联合11.5个月。两药联合组与ipilimumab组、ipilimumab组与nivolumab组之间的差异具有统计学意义。
两药联合、nivolumab、ipilimumab 三组的缓解率分别为57.6%、 43.7%、 19%。联合组平均肿瘤负荷退缩率（反应程度）为52%，单药nivolumab为34%。与之相比，接受单药ipilimumab的患者肿瘤总负荷增加了5%。
与预期相同，联合组的严重药物相关副反应的发生率最高（55%），其中该组有36%的患者因副反应停药。Wolchok博士评论，先期研究已显示免疫治疗在过早停用的患者中仍有抗肿瘤效应。
ASCO专家Steven O’Day发表评论说：“免疫治疗药物已经为黑色素瘤治疗带来了革命性变化，现在我们看到了免疫联合治疗的威力。但是我们也应该看到，nivolumab 与ipilimumab联合也带来了更大的副作用，这可能抵消一部分患者的收益。医生和患者经需要谨慎选择，权衡利弊。”
默沙东：Keytruda（pembrolizumab）
这边BMS的Opdivo遭遇了点小挫折，那么，老对头默沙东的Keytruda（pembrolizumab）又是什么情况呢？
直肠癌
约翰霍普金斯大学的助理教授Dung T. Le在2015 ASCO大会上报道了一个有41位晚期癌症患者参与的2期临床实验，在这个实验中有10个直肠癌患者检测表现基因错配修复缺陷，这组患者采用Keytruda治疗有40%的病人之后肿瘤缩小，而包括胃癌、小肠癌、和卵巢癌有错配修复缺陷患者的应答率更高，达71%。相反，错配修复功能完好的患者对Keytruda的应答率为0。根据这个悬殊的初步临床结果，默沙东高级副总裁Roy Baynes透露启动了Keytruda的一个针对错配修复缺陷的结直肠癌临床实验。
头颈肿瘤
一项纳入了132名病人的研究发现pembrolizumab对复发转移的头颈癌有效。这项研究填补了这一领域的研究空白。
132名病人中，59%接受过两种或两种以上的既往治疗。病人入组时未经PD-L1筛选。57%的病人出现了肿瘤退缩，客观缓解率为24.8%。无论HPV感染状态如何，病人都可能从免疫治疗中获益。
研究者Dr. Seiwert说：“缓解率可能低估了病人获益的程度，我们最终还是要以生存分析为准。即使是病情稳定，甚至在最初发生进展，可能在后来也会从免疫治疗中获益，获得长期生存。”这也是免疫治疗与传统治疗的不同之处。
两项比较复发转移头颈癌与标准治疗的III期临床试验仍在进行之中。
PD-1横扫ASCO，这种现状是好是坏？
面对PD-1横扫ASCO的现状，有业内人员表示：“ASCO快被PD1、PDL1彻底覆盖了，对制药业并非好事，也说明缺少新靶点。免疫治疗是未来的趋势，但靶点太少，使研发显得一窝蜂，期待更多的靶点涌现。”
在今年3月2015（第五届）抗体药物及新药研发高峰会上，中国工程院院士陈志南教授表示，新靶点的研究和开发是目前抗体研究的趋势。目前上市的抗体共有35个靶点，而现在处于三期临床的39个抗体药物的靶点有33个。国内外的企业，在寻找和开发新靶点上还需要更多的努力。
“免疫治疗+”已成趋势
随着癌症联合治疗逐渐成为趋势，“免疫治疗+”的模式也越来越清晰，这也是未来肿瘤治疗的方向。但这些组合的价格却可能给支付系统带来巨大压力。
此次大会上，ASCO主席宣布2.5~6个月生存期延长才能被认为是有临床意义。多少药物组合可以达到这个新标准还有待研究，因为多数肿瘤新药是根据PFS和应答率批准上市的。即使达到这个标准，如何给这6个月生命定价，也需要整个社会的集体表决，尤其是考虑到现在肿瘤药物的价格和其它疾病的社会负担。
让每个人都有战胜癌症的机会
本届ASCO开幕式上，首先由 Conquer Cancer Foundation 主席 Charles W. Penley 颁发了 Top Donor Recognition Awards，对过去一年为肿瘤研究和教育做出重要贡献的企业、非营利组织和个人进行了表彰，并号召更多人加入捐赠队伍。
Charles W. Penley在讲话中表示，每一份捐赠，都可能挽救一个正在被癌症吞噬的生命。在这个世界上，还有很多人不能享受同等的医疗服务。我们希望，未来的某一天，世界各地的每个人都有战胜癌症的机会。
本文综合自丁香园、医药经济报（李佳）、环球时报（袁钟）、肿瘤资讯、美中药源（吕顺）、医脉通等网站。
在此向去到会议现场和通过各种途径发回会议动态的同行们表示感谢。
推荐阅读
