0期临床试验（又称人体微剂量给药研究）是一种基于超灵敏现代分析技术的新型、安全和快速获取人体药动学（PK）数据的研究方式，可以及早得到人体PK/吸收、分布、代谢及分泌（ADME）数据，协助筛选候选化合物。
然而，在近日召开的“中国新药走向世界的征程”创新药高峰论坛上，当与会代表就此问题向北京协和医院临床药理中心胡蓓教授提问时，胡蓓笑称“一谈到这个问题，自己的小火花就被点起”。她的观点是：0期临床试验在我国不存在“土壤”。
提出的背景
传统的临床前研究常由动物的PK数据推测人体PK参数，根据动物与人体体重的差异进行换算。但除了体重明显不同外，人与动物之间在代谢酶的种类及数量、代谢途径等方面均有可能不同，因此药物在动物体内的ADME与在人体内的存在很大差异，有时动物实验可能得出与人体截然不同的PK结果。因此，动物实验很难准确预测药物在人体内的PK/ADME，也很难根据临床前资料确定临床试验的起始剂量。
“早期获取人体的PK/ADME信息至关重要，可以帮助正确有效地筛选先导化合物。”胡蓓介绍，药物研发是一项时间长、难度大、投入高的工程。近年来，新药研发的投入越来越多，而产出却越来越少。为加速药物的研发，欧洲药品管理局（EMEA）在2003年7月，美国食品药品管理局（FDA）在2006年1月分别颁布相关指南，提出了一种新的药物研发方式：0期临床试验。它是在传统的Ⅰ临床试验前进行的首次人体药物研究，采用极低剂量、没有药理活性的候选化合物在人类志愿者身上进行研究，用以早期评估候选化合物在人体内的PK特征。美国FDA和EMEA给出微剂量的具体定义是：低于试验制剂在人体产生药理效应剂量(或预期产生药理效应剂量)的1%，并且最大剂量值不超过100微克。而对于蛋白质类制剂，美国FDA指出其微剂量的最大值应小于30纳摩尔。
胡蓓表示，在非临床研究不充分的情况下，给予人体剂量非常小的“微剂量”，可以帮助及早剔除PK特性不合适的药物，避免其进入Ⅰ期临床研究，使人类暴露于PK特性差的药物的风险相应减少。同时，早期的人体PK信息可有效帮助研究人员规划Ⅰ期临床研究的给药剂量，减少Ⅰ期临床研究用于选择剂量及剂量范围的受试者数量，也可以使Ⅱ期临床研究的患者及早接触到更安全有效的药物并及早淘汰药物特性差的药物。因此，有人认为，0期临床试验可以节减药物的研发费用及提高药物研发的效率。
制约的瓶颈
对于创新药物研发而言，0期临床试验只是一种探索性的临床试验，其实施效果仍需要实践的检验。“即使是在已经颁布了相关指导原则的美国等新药研发经验丰富的国家，0期临床试验的开展也并不普遍。”胡蓓认为，而在我国，更是缺乏开展0期临床试验的“土壤”。
“微剂量这么小的剂量，其得出的PK特征与大剂量可能并不一致，代表性不佳，以后还要重新做Ⅰ期临床试验，无形中增加了药厂的负担。”胡蓓解释说，0期临床试验主要用于及早获取人体的PK信息，其目的不是治疗或诊断，而是用以判断一种新的化合物是否在人体内具备良好的PK特性。它不能取代传统的Ⅰ期临床试验进行的药物剂量递增、安全性及耐受性研究，也不能提供候选化合物是否具备治疗作用的信息。0期临床试验的剂量远远低于治疗剂量，那么它能否准确预测治疗剂量下的PK参数，即微剂量和治疗剂量范围内的药物代谢是否能保持线性关系，这是当前关于微剂量研究争论的主要问题。
“其次，0期临床试验对检测技术的要求较高，因此相对于传统的药物研发，在分析仪器等研究设备上需要投入更多的资金。”胡蓓表示，微剂量给药，药物在血液里的浓度将非常低(一般在皮克水平)，因此其测定需要灵敏度非常高的分析方法。目前的测定方法主要有加速质谱(AMS)和高效液相质谱联用技术。AMS是一种同位素测定方法，要求对测定的药物进行同位素标记。“这些测试成本较高，同位素标记也很贵”。
此外，胡蓓表示，除了上述原因外，我国还没有出台针对0期临床试验的指导原则。指导原则中一般要求使用相对成熟的技术、方法，能够被业内广泛接受。创新药物的早期研究结合了很多先进技术，而指导原则往往落后于实际的技术进步。“由于面临的不确定性和风险更大，指导原则相对滞后性，使得研究的指导性和可利用的程度相对较低，这就要求研究团队具备较高的素质，要求各个领域的人员密切合作”。
“因此，从上述角度来讲，我国目前并不适合开展0期临床试验。”胡蓓认为，为了增加预测性，降低早期失败率，提高药物开发的效率，基于模型的药物开发（MBDD）研究模式是跳出传统研究模式的转变之一。目前，我国在创新药物研究中开展MBDD研究模式还处于探索性阶段，尽早地使用MBDD研究模式，有助于深度发掘试验数据的内涵，从非临床过渡到临床研究，他们在这方面已经进行了很多有价值的工作并取得了一定的成绩。胡蓓强调，今后MBDD研究模式的方向是要利用转化医学的成果，制定以临床需求为导向的研发策略，注重临床药理学研究的衔接作用。
