在2014年接近尾声的时候，埃博拉病毒依然占据着全世界的各大头条，而研制出“拯救”世界于抗埃博拉新药的希望也似乎越来越明显。Mapp、Sarepta、Tekmira三家制药公司正在与世界卫生组织、Wellcome 基金会等其他组织一同在西非开展临床试验。还有好消息是，OncoSynergy制药公司用以治疗恶性胶质瘤和其他高危癌症的OS2966已经获得孤儿药身份。该药针对的靶点是CD29。而研究发现CD29与埃博拉病毒存在联系。该公司也在计划开展相关临床试验。
虽然对于新药来说，从研发到批准再到保险公司接受定价，需要漫长的十几年。但在2014年，在一些领域还是出现了让人备感惊喜的新药，也算是给感到“新药研发越来越难”人们些许慰藉吧。在未来几年，癌症免疫疗法应该是最具“重磅炸弹”潜质的新治疗手段，PD-1和PD-L1成为明星靶点。癌症领域一时间成为各大制药企业、生物科技公司争相进入的“二次金矿”。有争有合好不热闹。
心力衰竭领域数十年来未见颠覆性药物出现，现在情况看来要发生改变。诺华的LCZ696可谓风头无二。
低密度脂蛋白胆固醇（LDL）领域，预计到2030年，全球市场规模将增长到100亿美元。安进、赛诺菲、辉瑞和礼来以该领域“四大家族”的姿态你追我赶，但谁也没能独霸此方。
针对罕见病的孤儿药研发依旧停不下来。动辄几十万美金的价格谁愿意停下来？以前很少受到关注的疾病现在开始看到希望了。高价引来的压力也打压不下药企的热情，“万一弄出个‘重磅炸弹’呢！”。
以前觉得似乎“近在眼前”，实际上却“远在天边”的干细胞研究也在取得突破性进展，纷纷有项目进入后期临床试验阶段。
基因治疗领域再次成为热点，Spark制药的RPE65很有潜力成为美国第一个被批准的基因治疗药物。该药用于多种眼科疾病，目前已经完成III期临床试验。
抗生素领域的大旗也随着立法的推进坚定了创新的方向。2012年9月，在《美国食品药品监督管理局（FDA）安全与创新法案》中正式宣布了专门针对抗生素的抗生素激励计划（Generating Antibiotic Incentives Now, GAIN）。
生物类似物也在紧扣美国大门。赛诺菲、Celltrion已经分别向FDA提交了Neupogen和Remicade的生物制剂许可申请。现在看来，得到FDA点头并不是生物类似物登陆美国市场的难题。真正的难题是它们要应对潜在的专利诉讼、研发费用可能超出预期和无法保证医生转用它们的仿制药。
还有一个值得关注的就是微生物领域。辉瑞正在与微生物研究领域中的领军企业Second Genome共同开发相关药品。而该领域也出现了大批风险投资。预计到2020年，这些药品将陆续面世。
好了，先挑最热闹的说起。
免疫疗法让癌症从“绝望”中跃起
PD-1和PD-L1之所以成为明星是因为它们为研究者提供了揭示恶性肿瘤发病机理，并引导人体免疫系统自身去干掉它的有效工具。投资银行Leerink Partners预计，到2025年，肿瘤免疫市场规模将达到360亿美元。所以PD-1和PD-L1是挖掘癌症治疗金矿两把顺手的“铲子”。而且在这两把铲子开掘出的小道也因为走的人多了有变大路的趋势。
这座矿其实一直在那里。FDA在2011年3月25日批准了百时美施贵宝（BMS）的CTLA-4抑制剂Yervoy （易普利姆玛），用以治疗晚期（转移）黑色素瘤患者。该药在2013年的销售额近10亿美元。
而百时美时贵宝在研的新一代黑色素瘤药物Opdivo（nivolumab）则选择了PD-1。原因显而易见。该药在2014年7月初在日本上获得上市批准，成为全球首个获批的抗PD-1药物。在美国Opdivo被FDA授予了快速审评资格，适应症有非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌。还被评为了针对霍奇金淋巴瘤的“突破性疗法”。百时美施贵宝在9月宣布，欧洲药物局（EMA）也接受了Opdivo针对黑素瘤的加速审评申请。
但BMS必然迎来更多分食者。2014年9月，默沙东治疗黑色素瘤的PD-1抑制剂Keytruda也进入FDA加速审评通道，并成为在美国获批的首个抗PD-1药物。同时，默沙东还在研究将该药用于非小细胞肺癌、膀胱癌和其他适应症。医疗健康领域行业及市场调研公司EvaluatePharma预测，到2020年，Keytruda的销售额将达到40.6亿美元。
坎塔尔医疗高级总监Stephanie Hawthorne十分看好这款产品。她认为现在再看黑色素瘤领域，默沙东比百时美施贵宝更具竞争力，原因在于Keytruda能够为患者提供比Opdivo更长的生存期。但她同时指出百时美施贵宝在研的Opdivo和Yervoy的联合疗法也许能为它增加优势。
可也有评论认为，Opdivo才是目前在研药物产品线中最具价值的一个。乐观者预计，Opdivo会在2015年在美国批准上市，到2020年的销售额将达到60亿美元。而Opdivo/Yervoy的联合疗法也将在2016年上半年得到批准。并且上述预测只基于黑素瘤市场。Opdivo很有可能成为治疗非小细胞肺癌的第一款新药。在这一点上BMS当然更优势。因为默沙东的Keytruda还处在III期临床试验阶段。
不论是Opdivo还是Keytruda，它们都可谓“一药多用” 。由此带来的广阔市场前景，想想都让药企心跳加速。而能够“一药多用”的原因就在于针对PD-1和PD-L1靶点的早期研究在多种适应症中取得了非常好的效果。更令整个制药行业兴奋的是，这些适应症当中还包括临床需要远未被满足的疾病领域，比如膀胱癌、头颈癌。
Hawthorne说：“这些新药涉及的领域非常广，我不确定现在还有那一种肿瘤类型没有涉及。”
基因泰克和罗氏共同开发的抗PD-L1抑制剂MPDL3280A (RG-7446)目前临床试验的适应症就包括非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌和膀胱癌。该药被评为治疗膀胱癌的“突破性疗法”。EvaluatePharma预测，到2020年，MPDL3280A 的销售额将达到29.3亿美元。
阿斯利康与子公司 MedImmune也积极投身到这股大潮之中。它们开发的抗PD-L1药物MEDI-4736针对的也是非小细胞肺癌。汤森路透Cortellis数据库预计，MEDI-4736到2019年的销售额将接近11亿美元。
有人评价免疫肿瘤学现状时如是说“我们现在发现的肿瘤免疫学前景只是它的冰山一角。”
而免疫疗法对于现有治疗药物的打击将会是毁灭性的。Hawthorne说以肺癌治疗药物顺铂或者碳紫杉醇这类一线药物为例，如果Opdivo真正应用到临床，那么它们都将被淘汰。
在他看来，出于临床和商业因素的考虑，会有大批的公司主动尝试将自己的传统药物与这些新兴的抑制剂联合使用。“与其被替代，主动去联合显然是保全自己的最好方法。”
并非一枝独秀
此外，从长期的角度分析，PD-1和PD-L1与其他新出现、针对不同作用机理的免疫疗法相结合的可能性非常大。比如嵌合抗原受体CAR-T疗法。
诺华首先研制出了针对CAR-T靶点的急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗药物CTL019，并在7月获得了FDA“突破性疗法”的批准。目前该药正处在II期临床试验阶段。
但CAR-T疗法的风险仍然存在而且十分明显。一项用该疗法治疗费霍奇金淋巴瘤的研究因为在试验过程中有两名患者死亡而被迫暂停。
在免疫肿瘤学领域另一个引人关注的药物是安进的BiTE 抗体药物blinatumomab。该药在7月份获得“突破性疗法”身份。安进也向FDA递交了提前审评的申请。但许多专家对于该药对神经的毒性影响十分担忧。汤森路透预测，到2019年，blinatumomab的销售额将达到3.25亿美元。
虽然在肿瘤领域，免疫疗法等新疗法看似抢尽风头，但传统抗癌药物也并非停滞不前。
首先要说的就是PARP抑制剂。主要选手有四个：艾伯维的veliparib，Clovis Oncology与辉瑞共同开发的 rucaparib，阿斯利康的Lynparza（olaparib）以及BioMarin的BMN-673。四种药物均为口服给药。
目前在研的Veliparib针对的适应症为三隐性乳腺癌和非小细胞肺癌。艾伯维最近宣布开展Veliparib用以治疗晚期乳腺癌的III期临床试验，并同时开展针对非小细胞肺癌的II期临床试验。汤森路透预计，到2019年，该药销售额可达3.5亿美元。
而rucaparib在一项II期临床试验中得到了BRCA阳性的卵巢癌患者93%的疾病控制率。汤森路透预计该药到2019年将达到4.14亿美元销量。
Clovis Oncology针对肺癌的EGFR抑制剂药物CO-1686也获得了FDA授予的“突破性疗法”资格。也因此将成为阿斯利康AZD9291的主要竞争对手。目前，阿斯利康正与罗氏共同开发该药。不过双方计划在2015年下半段才能递交申请。汤森路透预计，到2019年，该药销售额将达到7.61亿美元。
CDK4和CDK6抑制剂与其他药物组合使用的潜力也非常可观。Onyx和辉瑞的palbociclib处于领先位置。近日由辉瑞递交了该药与letrozole组合使用的上市申请，将针对晚期ER阳性、HER2隐性的乳腺癌患者。EvaluatePharma预计，到2020年，palbociclib将达到29.5亿美元的销量。
另外还有礼来用于转移性乳腺癌和非小细胞肺癌的abemaciclib。Cortellis数据库对该药给出的销售估值为3.062亿美元。
心脏衰竭领域的“春天”
心脏衰竭市场增长势头明显。Decision Resources集团预计，该疾病市场规模将从2013年的29亿美元增长到2023年的89亿美元。而该领域一直以来在研究界并未得到充分重视，数十年来从未出现任何“重磅”药物。所以，该领域也将成为制药企业争抢的重点。
诺华用于心脏衰竭和高血压的治疗药物LCZ696拥有全新的作用机理，和sacubitril组合使用降低血压，和valsartan使用则可以改善血管舒张。汤森路透预计，到2019年，该药销售额将达18亿美元。有评论认为，此估值偏低，LCZ696的销售峰值应该能达60亿美元。
但是，诺华的其他同类药物就不那么走运了。今年5月，FDA拒绝了诺华提交的Serelaxin生物制品许可申请。虽然给予了该药“突破性疗法”地位，但是FDA表示，诺华需要提交更多的药物有效性数据，并且FDA对于该药的临床试验设计也存在异议。诺华已经在开展大规模III临床试验，预计将在2016年获得结果。但即便如此，Leerink Partners对于Serelaxin的销售估值为30亿美元。
LDL市场高低难辨
低密度脂蛋白胆固醇（LDL）也是研究的热点领域。但是在这一领域，目前的格局却并不清晰。PCSK9抑制剂和CETP抑制剂是治疗该疾病的主要手段。二者各自的优劣势都十分明显。PCSK9抑制剂的虽然获得FDA批准的可能性更大，但真正落实到执行和合规生产时都可能出现问题。
关于造成这种现状的原因，一位业内人士分析道：“用注射剂和抗体两个看起来都有些“极端”的治疗手段去治疗一个并无临床症状的疾病，这当然会让人难以接受”。
但这并没有减少企业争夺该市场的热情。目前该领域的主导者分别是安进、赛诺菲和Regeneron，以及追赶者辉瑞和礼来。它们研发的新药皆为PCSK9抑制剂。Leerink Partners预测，到2030年，全球市场规模将增长到100亿美元。
安进的evolocumab与赛诺菲和Regeneron共同研发的alirocumab与旗鼓相当。二者在市场表现上也很可能打成平手。EvaluatePharma给出的销售估值分别是，到2018年，7.77亿美元和10亿美元。
该机构预计辉瑞的bococizumab在2018年，销售额将达到2.31亿美元。
而CETP抑制剂必须与辉瑞的torcetrapin一同使用。但torcetrapin曾经出现致命性副作用。罗氏的dalcetrapib在疗效上与其他竞争对手相距甚远。而默沙东的anacetrapib和礼来的evacetrapib对于提高高密度脂蛋白（HDL）、降低LDL具有一定作用，因此市场关注度较高。汤森路透给予anacetrapib，到2019年，7.59亿美元的销售估值；给予evacetrapib，在相同时间内，3.73亿美元的销售估值。
糖尿病：安静的战争
在未来一段时间内，糖尿病市场相较于其他疾病市场表现虽然相对平和，主导该市场的不会是具有突破性的新药而是给药方式的不断优化，但是竞争依然十分激烈。不过，糖尿病领域仍有增长空间，良好的利润回报也将持续。
老牌劲旅赛诺菲在7月份向FDA提交了新一代胰岛素Toujeo的上市申请，并且已被受理。预计FDA将会在2015年上半年予以批准。汤森路透给出预计，到2019年，该药的销售额将达16亿美元。
分食者礼来和勃林格殷格翰共同开发的甘精胰岛素Basaglar在8月得到FDA试验性批准。但赛诺菲随即对它们进行了专利侵权诉讼。因此，FDA宣布该批准被推迟30个月后生效，届时法院将作出判决。EvaluatePharma预计，到2018年，Basaglar的销售额将达到4.01亿美元。
两家公司合作在研的另一款胰岛素药物peglispro近期得出的试验结果显示，peglispro的效果优于甘精胰岛素。礼来计划在2015年向FDA提交peglispro胰岛素的上市申请。EvaluatePharma预计，到2018年，该药物销售额将达到4.06亿美元。
由礼来独自研发，针对2型糖尿病所研发的长效GLP-1胰岛素Trulicity在9月获得FDA批准。GLP-1是一种可以平衡血糖含量的激素物质，这让其在治疗2型糖尿病时更具优势。EvaluatePharma给予Trulicity，到2018年，销售额达到9.12亿美元的预估。
一旦Trulicity上市成功，诺和诺德和阿斯利康都会直接受到威胁。有评论者认为，Trulicity可以卖到15亿美元，并且会成为诺和诺德新型2型糖尿病治疗药物Victroza（liraglutide）的有力竞争者，同时抢食阿斯利康Bydureon的市场份额。
然而，诺和诺德对于Victroza的未来构想可不仅仅在糖尿病领域。近期，研究发现Victroza（liraglutide）对于肥胖症也有安全有效的治疗效果。在9月份，FDA专家委员会投票通过了诺和诺德向FDA申请批准扩增该适应证的提议。
此外，诺和诺德还通过组合liraglutide和长效胰岛素degludec研制出了2型糖尿病治疗药物IDegLira。近期的数据表明，该药比liraglutide和degludec单独使用时效果更好。汤森路透预计，到2019年，IDegLira的销售额将达到8.15亿美元。这无疑有利于诺和诺德稳固自己在糖尿病市场中的地位。
默沙东治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂omarigliptin现在正进行着规模庞大的III期临床试验。该药特点是每周而非每天用药。
神经组织退化病的那“一小步”
对于神经组织退化病来说，也有好消息。
很多用以提高阿茨海默症患者认知水平的新药出现。它们的疗效值得期待。Avanir研制的AVP-923就是其中一个。该药将镇咳药物美沙芬和抗心律失常药物奎尼丁组合使用，以治疗由阿茨海默症引起的焦躁症状。Avanir在9月发布的II临床试验结果良好，目前正在与FDA和欧洲药物管理局（EMA）商议下一阶段计划。
COWEN集团生物科技股票研究事业部执行总监Ritu Baral说：“焦躁是造成阿茨海默症患者被送入医院或相关机构最主要的原因。焦躁和由此引发的攻击性行为让患者不可能在家里生活和接受治疗”。
而大冢制药和灵北公司正在共同开发的新药brexpiprazole也将针对与阿茨海默症相关的焦躁症，不过该药还将用于治疗精神分裂症和重度抑郁症。FDA已经接受了brexpiprazole作为治疗精神分裂症的新药上市申请。同时也接受了将其作为治疗重度抑郁症的辅助用药。汤森路透预计，该药到2019年的销量将达14.3亿美元。
针对多发性硬化症开发的新药让这一疾病领域的产品线显得十分有活力。由基因泰克和罗氏共同开发的CD20抑制剂ocrelizumab，已进入III临床试验。EvaluatePharma预计，该药到2018年销量将达3.55亿美元。
抢占多发性硬化症市场的还有艾伯维和百健艾迪。它们正在共同开发IL-2受体抑制剂Zinbryta。试验数据显示，使用Zinbryta的患者复发率大为降低。汤森路透对Zinbryta未来市场前景表示乐观，给出了到2019年，销量达到8.29亿美元的估计。
而百健艾迪的Avonex在2013年获得了30亿美元的销售额。其另一款治疗多发性硬化症的新药Plegridy不久前在美国被FDA批准作为Avonex的替代品。但对于这款新产品的发展前景，一位分析师指出：“Plegridy相比于Avonex给药频率大大降低这一优势并未得到市场的认可。现在去它的销售估值普遍认为到2018年，最多达到5.37亿美元。这跟Avonex截止到去年达到的30亿美元销量完全没法比”。
对于亨廷顿氏舞蹈症患者来说今年也看到了一丝希望。在今年上半年，Raptor宣布，公司用以治疗亨廷顿氏舞蹈症的新药RP103在为期3年的II期和III期的临床试验中，取得了积极结果。该药近期被欧盟评定为“孤儿药”。
罕见病：不再孤单
孤儿药极少面对市场竞争，上市过程也相对顺畅，所以该领域对于越来越多的大型制药企业和生物科技公司都开始涉足该领域。
但是来自支付方的降价压力在不断上升。奥巴马医改的核心原则就是费用控制，而患者福利组织也在不断地介入，因此孤儿药动辄6位数的价格能否持续只能画一个问号。而大环境的变化已经在影响孤儿药市场。
Vertex的lumacaftor/Kalydeco联合疗法目前是孤儿药市场中的热门新药。这一治疗囊性纤维化疾病（CF）的组合药物有潜力成为“重磅炸弹”。
FDA已经批准了它“突破性疗法”的身份。这将让使用Vertex联合疗法的CF患者数量大为提高。汤森路透预计，到2019年，它的销售额将达到37亿美元。据悉，Vertex会在今年年底在美国和欧洲提交上市申请。
Alexion在2012年收购了Enobia，从而获得其低磷酸酯酶症治疗药物ALXN-1215。该病为致死性软骨病。ALXN-1215获得了作为酶替代药物的“突破性疗法”地位。该公司已经在今年4月份提交了生物制品许可申请。汤森路透对于ALXN-1215到2019年的销售额估值为5.78亿美元。
在研的孤儿药中，有一大批用以治疗之前几乎无药可用的Duchenne型肌营养不良症（DMD）。例如小分子药物Translarna，该药目前已被欧盟限制性批准。
Prosensa的RAN药物drisapersen看上去也“死灰复燃”。虽然III 期临床试验中，该药跟安慰剂相比几乎毫无优势，但是后续补充的数据还是让FDA给了它“突破性疗法”的身份。现在，该公司即将为其提交新药上市申请。
而Sarepta也为自己的RNA药物eteplirsen提交了早期上市申请，该药的作用机理和治疗疾病与drisapersen相同。所以一旦它获得批准，二者将直接成为竞争对手。
Amicus的口服小分子药物migalastat有望彻底改观法布瑞氏症（Fabry disease）的治疗手段。虽然葛兰素史克终止了与Amicus共同开发该药的协议，对该药研发进程造成影响，但是III期临床试验的结果还是展现出了它的潜力。汤森路透对Migalastat的销售额做出了9900万美元的预测。
对于心肌糖原沉积病（又称“庞培氏病”）来说，BioMarin的BMN-701则是带给患者新希望的治疗药物。目前该药处于III期临床试验阶段，已获得FDA批准的孤儿药身份。汤森路透预计，到2019年，BMN-701将达到1.63亿美元。
干细胞：“美梦就要成真”？
干细胞领域的研究一直以来给人一种未来肯定有潜力但短期仍旧无法收益的感觉。然而，随着大量以干细胞作为新药研发进入III期临床试验，这种情况也在慢慢发生改变。这些已经进入III期临床试验的干细胞研究最终必然会走向市场。
这其中的一个代表就是梯瓦和Mesoblast联合开发的Revascor（CEP-41750）。该药为治疗心脏衰竭的间充质干细胞疗法，目前已经入III期临床试验。此前小规模试验的结果效果明显。但仍不及诺华具有“重磅炸弹”潜力的LCZ-696。
Gamida Cell用于治疗例如白血病、淋巴癌等血液类癌症的StemEx也进入了III期临床。该药被FDA评定为“孤儿药”，并获得了快速审评资格。但Gamida近来频频更换合作伙伴。梯瓦退出了该药的合作研发，想要接手的诺华，态度又举棋不定。
除了这些III期临床试验以外，在干细胞研究领域还有很多研究早期能否找到抑制癌症干细胞办法的项目。新基对于此类研发投入巨大。
