谁会赢得免疫肿瘤药物市场争夺战？
很显然，在目前开发阶段评估这样一场竞争有一定的的局限性，但需要注意的是，自ASCO年会摘要于上个月发布之后，百时美施贵宝的市值蒸发了大约52亿美元，而默沙东的市值上涨了约45亿美元，罗氏的市值上涨了38亿美元。
根据ASCO后投资者的评论，分析师们并不认为百时美施贵宝在免疫肿瘤(IO)竞赛中已失去全面领先地位，但公司市值却明显在下滑。一位分析师争论称，虽然百时美施贵宝未能达到很高的预期，但默沙东与罗氏却取得了超出预期的进展。
有许多变数在推动这种趋势，但总而言之，尽管百时美施贵宝罗列了一些非常令人印象深刻的数据，而对这款药物合并用药毒性及生物标志物作用的担忧也在增加。有两点沉重打击了百时美施贵宝的情绪，Nivolumab与伊匹单抗合并用药的愿望与其其朝着以PD-L1阳性患者为目标的战略是不相称的。
对Nivolumab与伊匹单抗合并用药市场领先的收入预期的另一面是百时美施贵宝目前越来越依赖在免疫肿瘤领域的成功。
当百时美施贵宝近日股票下跌3%时，尽管对这种抛售没有明显的刺激因素，但投资者又变得紧张起来。国际战略与投资集团分析师Schoenebaum认为，一些股东担心对正在进行的Nivolumab与多西紫杉醇用于二线非小细胞肺癌的3期对照研究期望太高，特别是因为招募的患者未进行PD-L1阳性筛选（基于最近研究数据的决定可能会削弱试验结果），主要终点是总生存期而非缓解率。
另外，ASCO之前已得到证实，FDA将在处方药申报者付费法案日期（10月28日）或之前批准默沙东Pembrolizumab用于二线、伊匹单抗耐药性黑色素瘤治疗，这看起来是一件日益重要的事情，会让默沙东成为首家获得一种PD-1/PD-L1抗体批准的公司。
Bernstein分析师Anderson最近认为，投资者正在低估Pembrolizumab标签外一线应用的潜在损失。肿瘤学家在我们最近的ASCO前医生意见调查中证实了这一断言。
接下来的免疫肿瘤药物会出现在哪？
如之前预测，免疫肿瘤药物虽然主导了整个ASCO，但并没有多少惊喜。相反，目前正在开发的更为晚期的（非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾癌）适应症的临床数据及新适应症的持续开发成为了会议的主题。在这方面，罗氏获得了显明的胜利，其PD-L1抑制剂MPDL3280A在膀胱癌方面获得令人印象深刻的数据。
这款药物的数据证实了在高PD-L1表达患者中有43%的总缓解率，这不仅强调了免疫肿瘤治疗药物对多种肿瘤类型的适用性，也进一步证明了生物标志物的应用在这类产品开发与商业化中将起着重要的作用，分析师们强调说。
同样，默沙东也证实了其Pembrolizumab对头颈癌患者的强大数据，同时有进一步的证据表明免疫肿瘤产品组合正在加大，特别是罗氏确认人性化OX-40靶向单克隆抗体进入临床研究。
ABT199用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的进一步数据及一些其它早期数据的披露促使分析师们异口同声的赞叹，他们对罗氏在ASCO上展示的数据印象非常深刻。法国兴业银行的McGarry指出，“来自罗氏不同适应症领域的具有多种作用机制药物的数据给人展示了令人印象深刻的广度和细节，这表明罗氏防御与增长的肿瘤专营权战略可能会不负众望，虽然竞争环境比较激烈。”
阿斯利康会及时交付免疫肿瘤药物产品吗？
阿斯利康刚刚成功抵御了来自辉瑞的试图收购，这要感谢对其肿瘤研发线前景乐观的预测，阿斯利康在ASCO上适时地吸引了人们的眼球。CEO Pascal Soriot最近称要继续完成一项精彩的游戏，表示阿斯利康不接受辉瑞报价的决定，不是让公司面临压力，而是让阿斯利康的员工取得成功。
就阿斯利康在免疫肿瘤药物领域的前景来说，未来的商业机遇将继续由其产品组合的前景所驱动，而不是大量的数据。例如，在该公司ASCO分析师事件中，管理层不是第一次介绍其PD-L1抑制剂MEDI-4736与CTLA4抑制剂Tremelimumab合并用药1期试验剂量递增的数据。
然而，围绕该介绍的讨论仍坚定地集中在两款产品合并用药是否会比百时美施贵宝Nivolumab与伊匹单抗合并用药更好及更安全上。正如摩根大通Gordon所指出，“这次会议强调了阿斯利康在其早期肿瘤研发线上的信心，但在证实这种信心时所提供的临床数据有限。”
Soriot指出，与往年相比，他对阿斯利康在今年ASCO上提供的数据量表示满意，他也承认与其在基因泰克时相比，阿斯利康的产出处于低位。他将致力于在2015年取得进一步的进展，到时MEDI-4736有望拥有更显著的作用。
阿斯利康在哪方面会交付产品，这要取决于其各种小分子治疗药物的数据。公众意见认为该公司可能于明年第一季度申请AZD9291用于T790M阳性、二线NSCLC治疗，这也增加了阿斯利康赶上Clovis Oncology公司CO-1686开发步伐的可能性，阿斯利康现在可能要赶超其较小的竞争对手。
这两款药物竞相抢先市场的竞赛是今年 ASCO年会上出现的最激烈的竞争，Soriot与其Clovis公司相对应的Mahaffay均表示其产品具有优越性。
今年ASCO上谁比较失落？
在免疫肿瘤药物竞赛中，除了默沙东与罗氏继续逼近百时美施贵宝之外，少数其它公司可能经历了一个令人失望的ASCO，但在每个实例中似乎有喘息的空间。
在Clovis案例中，ASCO上数据不仅证实阿斯利康的AZD9291在上市时间与有效性数据上均与该公司药物不相上下，但投资者惊讶于Mahaffay披露的一些信息，一些CO-1686用药患者发生低血糖，并随后需要用胰岛素进行治疗。
自ASCO开始后，对于Clovis公司股价30%的暴跌是否受到低血压副作用商业影响或公司信息披露方式的驱动已经有相当大的争论，特别是Mahaffay在一次采访中承认该公司最初不知道如何去治疗副作用。
而在同一次采访中，Mahaffay强调CO-1686“不会引起糖尿病”，患者未因低血糖而中止研究。他还表示，CO-1686与阿斯利康药物相比，将交付优秀的无进展生存期(PFS)数据，同时，Clovis也不忘用低血糖是癌症治疗药物常见副作用的事实来安慰自己。也就是说，ASCO在这次特别的竞赛中可能已为阿斯利康提供了必要的气势。
礼来在争取为其抗VEGF抗体Ramucirumab用于二线NSCLC获得一个商业上有吸引力的批准，而它的这一努力也引起了ASCO上业界观察家的不同反应。Ramucirumab已获批用于胃癌，但未能证明对乳腺癌有充分的证据，这款药物已成为礼来前后矛盾的研发线资产。然而，这款药物用于NSCLC的关键数据在二月份发布后又激起了对它的期望。
然而，来自REVEL研究的全部数据证实，虽然Ramucirumab与吉西他滨合并用药与吉西他滨单独用药相比，可以交付一个统计学上明显的0.86的风险比率，但它仅提供了一个1.4个月的总生存期(OS)收益。随着IO药物开发商把目标瞄向NSCLC市场，分析师认为，如果REVEL要交付一个商业成功的结果，两个月到3个月的OS收益将是必要的。
也就说，Ramucirumab对鳞状和非鳞状NSCLC患者的收益是大体一致的。由于罗氏的阿瓦斯汀在鳞状NSCLC上未获得批准，同时难治性患者几乎不能获得有效的治疗方式，所以礼来在这一领域可能会找到一些机会，ISI分析师Schoenebaum及Goldman Sachs分析师Rubin强调说。
在ASCO上，另一个明显令人失望的结果是葛兰素史克/诺华的ALTTO研究，该研究在HER2乳腺癌患者辅助治疗中将拉帕替尼与罗氏赫赛汀合并用药与赫赛汀单独用药进行了对比，而结果引发普遍的争论，即乳腺癌辅助及新辅助治疗药物如何去治疗，及部分缓解(pCR)是否可被用来作为一种可靠的代理终点。之前一项新辅助治疗研究利用pCR作为其终点，结果证实将拉帕替尼加入到赫赛汀中不能使肿瘤体积产生统计学意义上的明显缩小。
Puma生物技术公司正在开来那替尼（Neratinib），这是一款与拉帕替尼类似的产品，它在其研究方案设计中利用了pCR，因投资者现在担心它作为辅助治疗药物获批的可能性很小，导致其股价在短短几天内下跌25%。
安德森癌症中心的医学博士Berry设计了Neratinib临床试验I-SPY2的方案，他对pCR是一种可能有缺陷代理终点的说法做出回应，他表示，对ALTTO数据的反应是过分的。他说，这项研究的规模不足够大，达不到统计学显著性。评审人员尚未接触相关资料，FDA肿瘤部门主管也认为他的团队仍不知道如何使用来自新辅助治疗研究的数据，目前对基于这些试验所提交的药物总体数据正进行考虑。
生物标志物在免疫肿瘤治疗药物中会起到什么样的作用？
在ASCO上，生物标志物（特别是PD-L1）在免疫肿瘤治疗药物开发、批准及应用中的作用仍是争论的一个关键领域。
在大量新实体瘤适应症方面，发布有PD-1/PD-L1抑制剂单一疗法的数据，如膀胱癌和头颈癌，数据证实PD-1/PD-L1抑制剂对PD-L1高表达和低/无表达患者有明显不一样的缓解率。
一个特别的挑战(或机遇)是虽然一些治疗方案在PD-L1高表达患者中传递出明显较高的响应，但在PD-L1低表达或无表达患者身上更温和的响应与目前的标准治疗相比仍是可比较或更好的。
在这方面，医师与付款人之间可能有一些脱节。而在ASCO上的许多肿瘤学家表示，他们不想放弃免疫肿瘤药物对低/无表达患者的治疗，一些分析师认为，考虑到这些药物潜在的价格，付款人对基于生物标志物对患者进行分层可能比较谨慎。
在生物标志物领域，罗氏被认为是全球的领先者，该公司似乎正在为开发商倡导一种双赢的方式。使用生物标志物来加快药物开发，其次要对患者进行分层，一旦药物获得批准，应该用更积极的有针对性的治疗方案，如合并用药对单药治疗。
