全基因组关联分析（GWAS）方法近年来备受关注，不少疾病研究领域都展开了相关研究。上海交通大学Bio-X 研究院，上海交通大学遗传发育与精神神经疾病教育部重点实验室的贺林院士研究组就围绕精神分裂症，进行了一系列的全基因组关联分析研究，近期他以“中国精神分裂症的全基因组关联分析和转化医学进展”为题，概况了这方面的研究进展。
精神分裂症(schizophrenia)是精神疾病中最为常见的，也是病因和临床表现最为复杂的一种精神疾病，据估计精神分裂症的遗传力约为80%，发病率在全球范围内为1%左右。尽管对精神分裂症经过了一个多世纪的研究，但仍未能明确其致病机理，因此临床上主要针对症状而不是病因进行治疗，这使得研究者多年来一直专注于对精神分裂症机制的研究。
有关精神分裂症的研究在全基因组关联分析(GWAS)、低频突变及拷贝数分析和基因表达及表观遗传修饰等分析研究方面取得了系列结果，已经找到了多个精神分裂症易感基因。“这些基因位点为我们了解精神分裂症提供了新的潜在靶标。由于此前我们仅知道少数的基因易感位点，该研究无疑将其向前推动了一大步，”美国纽约西奈山医学院精神病基因组学负责人Pamela Sklar说。
此外，这几项相关研究也再次验证了此前来自欧洲研究团体的发现：在6号染色体上一个与主要组织相容性复合体（MHC）相关的区域，也与精神分裂症发病相关。麻省总医院的Shaun Purcell和芝加哥大学普利兹克医学院精神病学研究人员Pablo Gejman高度称赞这一验证结果具有非常重大的意义，它进一步表明了在这一广阔的区域有1个或多个遗传因子与这一疾病的风险相关，从而向研究人员提出了从前未曾考虑并足够重视的疾病病因机制。
作者指出，精神疾病的研究模式将从以研究精神分裂症的分子遗传机制为主，并逐渐转变成与临床医疗中的分型诊断与药物治疗相结合为主，趋向于对疾病的个体化诊断与治疗、早期识别与干预等方面，这篇文章就中国精神分裂症全基因组学以及转化医学研究中这几方面的内容进行了综述。目前为止，国内2个研究组分别对我国精神分裂症患者开展了大规模全基因组关联分析，得到了两组完全不同的遗传易感位点。其中由北京大学和国家人类基因组南方研究中心对 2345 名受试者(其中包括746 名精神分裂症患者和 1599 名未患该病的对照个体)进行了全基因组关联分析，鉴别出 1 个精神分裂症相关新染色体区域 11p11.2。
贺林教授研究组对分别来自中国北方、中部和南方的 10218 名受试者(其中包括3750名精神分裂症患者和6468名未患该病的对照个体)进行了全基因组关联分析。在随后的研究中进一步对另一组 8922 名受试者(其中包括 4383 名精神分裂症患者和 4539 名对照个体)进行了检测，鉴别出 2个与精神分裂症相关的风险位点-8p12和1q24.2。
随后的一些研究中，其他研究组在我国精神分裂症人群中进行验证的工作未能重复相关阳性结果，提示了我国精神分裂症遗传易感位点的复杂性和遗传异质性。
此外在精神分裂症生物标记物的研究中，贺林教授研究组还通过开展精神分裂症病人血清和尿液样本的代谢组学分析，发现病人血清中的游离脂肪酸以及尿液中的酮体都是增加的，血浆中的脂肪酸类物质是精神分裂症的潜在分子标记物。
文章还指出，尽管目前已有一些遗传多态性位点被确定为与药物效应具有较强的关联，但仍有许多遗传多态性位点的相关性，不同研究人员得出的结果不能相互验证与重复，甚至相互矛盾。
由此可以看出，未来精神疾病药物基因组学研究若想取得更为可靠的研究结果，除需要大量的高质量样本及可靠的临床相关数据外，更为重要的是需要对药物效应进行多基因系统性的多态性分析，事实上，现在一些与药物效应相关的多基因多态性位点的组合已被发现。 同时，研究发现多态性的频率在不同的地区与种族中具有本质的不同，这意味着在一个种族获得的数据不能直接外推至另一个种族。
因此，在中国人群中进行药物效应相关基因多态性的系统性分析对我国将来实现个性化用药具有重要的意义。除此以外，任何可靠结果最好的确认方式是在独立人群中进行结果的验证，这也是很多国内外研究的一个重要缺陷。
中国在GWAS方面的研究成果
目前，中国科学家广泛运用GWAS对共28种疾病进行了疾病遗传易感性的研究，占国际总研究病种的17.8%，可分为精神类疾病、肿瘤性疾病、代谢类疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病，眼科疾病、皮肤复杂性疾病，共发表超过40篇GWAS研究的文章，占国际发表论文总数的8.1%，其中影响因子在30以上的有27篇。目前共报道了超过120个疾病的易感位点/基因(https://www.genome.gov/gwastudies)。这些成果的取得离不开国家863计划在研究经费方面给予的大力支持。
GWAS方法分析系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮（SLE）是一种可累及多系统脏器的严重自身免疫性疾病，其临床表型多样。中国汉族人群GWAS研究已经发现超过15个易感基因位点，表明包含这些位点的免疫相关性生物学通路在SLE的发病中发挥关键作用。
这些研究成果，一方面筛选得到的不同种群间（包含中国种群）共有易感位点可能在疾病发病中发挥更为重要的作用，另一方面不同种群的GWAS研究揭示了各自的特异性易感位点，强调了不同种群间的遗传异质性，这对于提示地域及环境因素影响疾病发生发展有重要的研究意义。
GWAS方法分析肺癌
吸烟是肺癌的主要危险因素，但吸烟人群中有80%以上的个体不会罹患肺癌，而非吸烟者中仍有10-15%的肺癌患者，说明个体对肺癌的遗传易感性存在差异。目前国际人类基因组计划 (human genome project, HGP)的测序完成和单核苷酸多态（SNP）的单体型图谱构建完成，为肺癌遗传易感性的研究提供了大量的数据支持，同时经济高效的高通量基因分型技术在一个反应内可以同时检测上千个SNPs，使得在全基因组范围内筛选与肺癌相关的SNPs成为可能。
研究人员首先对5408名受试者(其中包括2331名肺癌患者，以及3077名未患该病的对照个体)进行了全基因组关联分析。在随后的研究中进一步对另一组12722名受试者（其中包括6313名肺癌患者，以及6409名对照个体）进行了检测，他们鉴定出了4个与肺癌相关联的风险位点，其中13q12.12 和22q12.2为在汉族人群中发现的新的风险位点。
GWAS方法分析Graves病
Graves病是一种以甲状腺功能亢进和出现促甲状腺激素受体抗体为特征的自身免疫性疾病。中国人群GWAS研究在Graves病患者中共发现了6个易感基因位点，使人们对Graves病的遗传学发病机制有了更进一步的认识。GWAS发现的易感位点还可以作为未来开展疾病基因诊疗的靶标。
2011年国内学者对3052名受试者(其中包括1536名Graves病患者，以及1516名未患该病的对照个体)进行了全基因组关联分析。在随后的研究中进一步对另一组7504名受试者（其中包括3994名Graves病患者，以及3510名对照个体）进行了检测，他们鉴定出了6个与Graves病相关联的风险位点，除了从前报道过的MHC、TSHR、CTLA4和FCRL3四个基因位点外，他们还发现了两个新的基因位点，一个是位于染色体上的6q27区域内的RNASET2，另一个是4p14区域内的GDCG4p14基因。
