第一代生物技术花费了相当长的时间才实现其商业潜力，一路遭受了诸多挫折。信念经受住考验的生物技术公司，如基因泰克（Genentech）和百健艾迪（Biogen Idec）等，获得了重磅产品的回报，为患者带来了改变游戏规则的药物，使这些曾经的小公司成为了生物技术巨头。不过，还有多如牛毛的公司半途而废。
正如第一代单克隆抗体，现在，第二代生物技术平台将会对患者的护理做出同样巨大的影响。在某些情况下，开发这些平台的公司也正冒着风险：所开发的新产品会优于其自身的第一代产品。这些公司相信，他们的平台可以更有效的针对疾病的靶标——包括同时靶向一种疾病多种不同方面靶标的能力、或拥有其他积极的属性，包括更优化、更廉价的生产过程，或更少的副作用。
大型制药公司如安进（Amgen）、诺华（Novartis）、辉瑞（Pfizer）、罗氏（Roche）等正在开展一些高风险高回报的交易来获取这些技术，希望能抵消一系列传统药品专利悬崖的损失，同时缓解生物仿制药来临的阵痛。
FierceBiotech聚焦了10大新一代生物技术平台，科学家利用这些平台可能筛选研发出数种严重疾病的治疗药物，包括癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病、遗传性疾病等。
Ablynx：Nanobodies（纳米抗体）
生物技术平台：纳米抗体技术（Nanobody technology）
公司名称：Ablynx（$ABLX）
网址：www.ablynx.com
治疗领域：类风湿性关节炎及其他炎症性疾病、心血管疾病、骨相关疾病如骨质疏松症及骨转移；病毒感染；神经学；肿瘤学。
合作伙伴：默克雪兰诺（Merck Serono），合作领域包括免疫学、肿瘤学、炎症性疾病、骨关节炎；勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim），合作领域为肿瘤学、免疫学、呼吸及血管疾病；诺华（Novartis），未公开的2个靶标。
Ablynx公司的单域、重链Nanobody技术，结合了传统的单克隆抗体和小分子药物的性质。
该公司的技术源于首次在骆驼血清中发现的抗体片段。与传统的抗体疗法相比，纳米抗体对温度和pH值不太敏感。“这些抗体的最终形式相对简单，同时由于稳定的物理性质，能够简单、快速、有效的纯化，”CEO Edwin Moses说道。该公司也在研究调节纳米抗体的半衰期，使这些抗体可被用于急性和慢性疾病。
Ablynx公司位于比利时根特市，正在开发纳米抗体用于广泛的适应症。目前，Ablynx已生产了针对超过235种不同疾病靶标的纳米抗体，有7个纳米抗体项目处于临床开发阶段，18个临床前项目已达成合作。
2011年，Ablynx实现了临床上的概念验证。纳米抗体是最有效的新一代抗体平台代表之一。
不过，Ablynx公司并非所有项目都进展顺利。在去年11月，辉瑞决定不在追求其类风湿性关节炎候选药物ATN-103（抗TNFα），该药是Ablynx公司在临床试验中走的最远的候选药物。
不过，该公司正在调整。在辉瑞宣布退出后，Ablynx与默克雪兰诺签署了第三个协议。此外，Ablynx与默克雪兰诺在2011年12月便宣布，将ALX-0761推进临床前开发，用于未公开的自身免疫性疾病。
在今年2月，勃林格殷格翰宣布，已挑选了一个癌症相关的候选药物，进行临床前开发，该公司感兴趣的是纳米抗体干扰重要信号通路中多种蛋白靶标的能力，目前有一个候选药物处于临床前开发，用于阿尔茨海默氏症的治疗。
Aileron：Stapled peptides（装订肽）
生物技术平台：Stapled peptides
公司名称：Aileron Therapeutics
网址：www.aileronrx.com
治疗领域：肿瘤学、感染性疾病、代谢性疾病、免疫/炎症性疾病。
合作伙伴：罗氏（Roche），5种疾病靶标潜在11亿美元的协议，包括2个肿瘤学和炎症性疾病靶标；多发性骨髓瘤研究基金会（Multiple Myeloma Research Foundation）。
多肽，是一种短链化合物，连在一起就组成了蛋白质。然而，多肽也有其自身的问题：已被证明无法有效穿透细胞膜，来递送达到治疗的载量，同时多肽不稳定，半衰期短。
Aileron公司的装订肽有望克服这些问题，通过折叠并装订（“stapled”）成具有生物活性的螺旋形状，模仿了在天然蛋白-蛋白相互作用中发现的结构。
与小分子药物一样，这些装订肽能够穿透细胞膜，而不仅仅是粘附至表面靶标，同时并不局限于所能结合的各种靶标。此外，这些装订肽还能够保持其特异性，保留治疗性蛋白的天然特性，在解决胞外和胞内的靶标时很少有限制。
Aileron公司的技术由Dana-Farber癌症研究所的1位哈佛化学家和2位生物学家开发。Aileron公司获得了这一技术的独家权利，并花了5年的时间将学术研究扩大至潜在的疗法。2010年8月，Aileron公司的耐心获得了来自罗氏（Roche）的一笔2500万美元预付款，该项多靶标协议关注于2种癌症靶标。去年11月，在Aileron公司成功完成了罗氏1种药物的体内概念验证研究后，双方扩大合作协议至炎症性疾病，与罗氏的合作有望获得11亿美元的回报。
此外，Aileron公司正计划开展传染病和肌肉退行性疾病项目，旨在提供明确的临床上的概念验证。
Bluebird bio：Single-gene mutation gene
生物技术平台：单基因突变基因疗法
公司：bluebird bio
网址：www.bluebirdbio.com
治疗领域：单基因疾病
自1990年开始首次基因治疗临床试验以来，已经20年过去了，但基因治疗还远未达到最初设想的巨大潜力，目前基因治疗面临着诸多临床问题。现在，一些公司继续押宝于基因治疗，但面临着第二次扭转（twist）。
Bluebird bio公司位于美国马萨诸塞州剑桥市，致力于解决一种不同的基因治疗需求：追求很少有或压根儿没有临床选择的单基因突变疾病，包括儿童脑肾上腺脑白质营养不良（CCALD）和β-地中海贫血/镰状细胞贫血。
Bluebird公司从患者的骨髓中获取干细胞，通过一种慢病毒载体导入一种健康版本的基因，在体外培养增殖后，再将校正后的干细胞回输至患者体内。该过程能够满足临床需求，同时也能消除与供体细胞移植相关的潜在风险，如移植物植入失败及移植物抗宿主疾病的风险。
在未来2年中，bluebird期望将其ALD项目推进I/II期临床，另2个项目地中海贫血和镰状细胞贫血项目已接近完成I/II期试验。
明年，bluebird计划启动一项涉及12~18例ALD患者的关键性研究。
该公司在2010年取得了一个显着的成功，一位β地中海贫血患者在接受基因治疗后，在长达2年的时间内能够停止每月一次的输血治疗。该研究成果已发表在《自然》（Nature）杂志上。
Dicerna：DsiRNAs
生物技术平台：Dicer酶底物技术及Dicer酶底物siRNA（DsiRNA）分子
公司名称：Dicerna
网址：www.dicerna.com
治疗领域：肿瘤学、内分泌学、免疫学、炎症。
合作伙伴：协和发酵麒麟（Kyowa Hakko Kirin），价值高达14亿美元的交易；易普森（Ipsen）。
RNAi自诞生以来便成为关注的热点，因为该技术能够帮助沉默导致癌症的基因。然而，这一承诺未能兑现，因为第一代RNAi药物在靶向疾病靶标方面还存在着一些限制。
Dicerna公司位于马萨诸塞州水城，该公司认为，其专有的Dicer酶底物技术平台及其Dicer酶底物短干扰RNA分子（DsiRNA），将有助于克服这些问题。
Dicerna公司的DsiRNA分子是长度25bp或更多碱基数的RNA分子，比其他公司的短干扰RNA（siRNA）稍长，由Dicer酶加工处理。这种差异提供了一种较早进入基因沉默路径的入口，增强了沉默级联（cascade）反应的效力和持久时间。
Dicerna公司的DsiRNAs可以被锚定在抗体、多肽、脂质颗粒上，增强其运载潜力。该公司在2011年12月中旬取得了一项重大里程碑，Dicerna称其首个选择开发的DsiRNA候选药物，将作为与日本协和发酵麒麟在2010年1月所达成交易的一部分，进行肿瘤学开发。
该候选药物已在一种高度侵略性和难以治疗的癌症肿瘤模型中证明了其体内疗效，当通过协和麒麟的药物输送系统时取得了完全的肿瘤萎缩。当前的化学药物标准护理所能达到的仅仅是预期的减缓肿瘤的生长速度。
“Dicerna目前已在多种实体瘤模型中表现出了卓越的临床前药效，验证了我们的药物递送系统、DsiRNA技术、及在肿瘤学中迄今未成药（undruggable）靶标中的重要性，”CEO Douglas说道。“我们期待着尽快将我们的DsiRNAs推进人体临床试验，并预计在明年年底提交KHK疗法的研究性新药（IND）申请。”
Dicerna还与法国的易普森达成了肿瘤学和内分泌学交易，目前正在开发DsiRNA分子与易普森多肽靶向性载体的耦合物。
新一代RNA平台将为RNAi舞台提供新的希望。2010年11月，罗氏遭受挫折，宣布退出RNAi治疗领域。RNAi的卷土重来将可能依赖于诸如Dicerna和Alnylam公司提供的令人印象深刻的人体临床试验数据。
Galena：Therapeutic vaccines（治疗性疫苗）
公司名称：Galena Biopharma（$GALE）
网址：www.galenabiopharma.com
治疗领域：肿瘤学
治疗性疫苗一直是生物制药的圣杯。2010年Dendreon公司获批的转移性前列腺癌治疗性疫苗Provenge就是个真实的大交易，尽管该疫苗的高成本伤害了利润空间。
最近公布的一个治疗性疫苗是针对HER2-阳性乳腺癌。2012年1月，Galena公司宣布，将启动NeuVax的关键性临床试验，该疫苗结合了E75肽、HER2/neu蛋白以及一种免疫系统刺激剂——粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。该疫苗由军方开发，旨在促进机体对HER2-阳性肿瘤的免疫攻击。早期临床试验数据显示，这种疫苗使癌症的复发率减少了一半。Galena将继续推进该疫苗的开发。
今年2月，Galena宣布已启动了其叶酸结合蛋白（FBP）（E39）靶向性疫苗的I/II期临床试验的患者招募，该疫苗用于卵巢癌和子宫内膜癌的治疗。鉴于这些癌症的高复发率，Galena预计可能会在2年内得到临床疗效数据。
MacroGenics：DARTs（双亲和重靶向抗体）
生物技术平台：DART（Dual-Affinity Re-Targeting）antibodies
公司名称：MacroGenics
网址：www.MacroGenics.com
治疗领域：肿瘤学、免疫学、传染性疾病。
合作伙伴：勃林格殷格翰，高达21.6亿美元的交易；施维雅，高达11亿美元的交易；辉瑞，未公开。
MacroGenic公司的双亲和重新定位（DART）技术可利用一种抗体，靶向于多种导致疾病的细胞，或靶向于导致疾病的多种不同通路，是新一代双特异性抗体的一部分。
MacroGenic公司位于美国马里兰州罗克韦尔，该公司认为DART具有一种专有的最小尺度的链接子及一种能减少潜在免疫反应的组分。该公司已生产了多种不同的DART分子，并完成了体外和体内的概念验证研究。MacroGenic公司的目标是，最早在明年年底，推动其首个DART药物进入人体临床开发。
勃林格殷格翰对DARTs饱含信心，2010年达成的巨额交易涉及多达10种靶标，涵盖免疫学、肿瘤学、呼吸学、心脏疾病、传染病。MacroGenics计划在2012年及之后推动来自该笔交易的数个候选药物。最初的目标已定在自身免疫性疾病。
2010年，MacroGenic还与辉瑞签署了一项DART技术协议，针对2种未公开的癌症靶标。今年，该公司透露称，与之前的合作伙伴施维雅达成了以期权为基础的交易，涉及3种针对癌症的双特异性抗体。
除了DART，MacroGenic公司还开发了另一个平台，该平台利用了抗体的Fc结构域，Fc域可以结合至免疫效应细胞上不同的激活性或抑制性受体。该技术旨在提供更强劲的免疫调节，提高诸如细胞毒性效力的效应子功能。
ersana Therapeutics：Antibody-drug conjugates
生物技术平台：Fleximer（抗体偶联药物）
公司名称：Mersana Therapeutics
网址：www.mersana.com
合作伙伴：远藤制药（Endo Pharmaceuticals）和Adimab（有关抗体偶联药物）
Mersana公司拥有一种独特的新技术，在一个单一封装（single package）中连接小分子抗癌药物和肿瘤靶向性抗体，产生抗体偶联药物（ADCs）。与过去的抗肿瘤药物相比，ADCs能够有效抗击肿瘤，同时对健康组织具有很低的毒性，已吸引了制药巨头和投资者的浓厚兴趣。
Mersana位于马萨诸塞州剑桥市，在今年年初与远藤制药达成了合作伙伴关系，远藤已同意支付2.7亿美元用于靶向癌症的ADCs开发。同时，在今年也已于Adimab达成了合作伙伴关系。
早期的ADC技术在市场中的成功十分有限，部分原因是由于链接子的化学性质。Mersana提供了一种新的方法来重建这种化合物，以聚合物链（polymer chains）作为骨架，使靶向性抗体或其他制剂与多种类型的抗癌药物能够紧密的连接起来，而不是将抗体直接连接至抗癌药物。Mersana公司的ADCs有效地避免了溶解度障碍。
这种技术源自于马萨诸塞州总医院Mikhail Papisov实验室。在20年前，PureTech风险投资公司帮助成立了该公司。目前，ADCs关注度非常高，西雅图遗传学公司（Seattle Genetics）、罗氏（Roche）、ImmunoGen公司等均已相继进入了该领域。
Micromet：BiTEs（双特异性T细胞单链抗体）
生物技术平台：Bispecific T-cell Engaging antibodies，BiTEs
公司名称：Micromet
网址：www.micromet-inc.com
治疗领域：肿瘤学
合作伙伴：被安进（Amgen）收购
BiTE抗体，旨在引导人体自身的细胞破坏性T细胞攻击肿瘤细胞。Micromet开发的双特异性抗体，来源于慕尼黑大学所开展的研究，已被证明能够利用T细胞摧毁肿瘤细胞，并能够在低浓度下起作用。
安进对BiTEs非常看重，最初在2011年7月达成了一笔10亿美元的交易获得了这项技术，随后在今年1月宣布，耗资约12亿美元收购整个公司。
Micromet公司的先导化合物blinatumomab（MT103）具有治疗多种肿瘤的潜力，在临床试验中已显示出对复发性难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者和儿童患者的治疗作用。该公司也在微小残留病阳性ALL及复发性难治性非霍奇金淋巴瘤中研究了该药。
2011年12月，Micromet公司公布了一项II期成人ALL研究的有利结果：75%（9/12）的患者达到了治疗的完全响应、疾病的完全缓解、血球计数的部分恢复。此外，对治疗有响应的患者体内未发现白血病细胞存在的证据，显示出了强大的效能指标。
该公司已与美国国立卫生研究院达成了一项协议，开发blinatumomab用于ALL和各种亚型的淋巴瘤。
Santaris：Locked nucleic acids（锁核酸）
生物技术平台：锁核酸（Locked nucleic acids，LNAs）
公司名称：Santaris Pharma（德国）
网址：www.santaris.com
合作伙伴：miRagen公司，心血管疾病；夏尔（Shire），罕见遗传性疾病；辉瑞，多种疾病，包括癌症；葛兰素史克（GSK），病毒性疾病；Enzon公司，癌症。
在过去的20年中，尽管RNA药物研发已投入了巨额的资本及大量的努力，将极具吸引力的RNA靶向性疗法转化成临床益处的进展却十分有限。通常，RNA靶向疗法分为2类：(i)单链RNA疗法，即“反义”RNA；（ii）双链RNA疗法，即“小干扰”RNA（siRNA）。反义RNA疗法，主要限制是对靶标RNA的亲和性较低，导致在动物和人类中治疗效力不足且治疗指数狭窄。而siRNA的主要问题在于，分子尺寸相对较大，导致细胞摄取差，需要复杂的、往往有毒性的运载工具。
Santaris公司的锁核酸（LNA）药物平台利用了专有的LNA化学，能够克服早期反义RNA技术及siRNA技术的局限性，为RNA靶向疗法前景的实现提供了关键技术。最重要的是，LNA化学极大地增强了寡核苷酸的亲和力，这意味着以LNA为基础的药物，可以做的比基于其他化学的典型反义RNA药物短的多，同时呈现出对RNA靶标前所未有的亲和力。反过来，小尺寸与高度亲和力的独特组合，允许这一类新的反义药物能强有力地、特异性地抑制多个不同组织中的RNA靶标，而无需复杂的运载工具，这些特性只有基于LNA的药物才能实现。这意味着更强劲的药效、更好的耐受性及潜在的口服给药。
最近的新闻报道显示，HCV感染急需有效的治疗方法：全球约1.7亿HCV感染者，而HCV所引发的肝脏移植手术数量最多。目前已有多家制药商竞相开发针对HCV的新补救治疗措施。
这为Santaris公司寻求利用其新一代锁核酸（LNA）产品miravirsen抗击HCV提供了绝佳的机会。当前的HCV药物直接作用于病毒，而miravirsen将阻止HCV RNA在肝脏的积累摆在了首位。
Miravirsen（SPC3649）——是首个进入人体临床试验的microRNA靶向疗法，已在IIa期临床试验中显示出了治疗潜力。试验中，连续4周每周一次皮下注射miravirsen，显示出确定的、剂量依赖的抗病毒活性，患者病毒载量显着下降2~3个对数级，且疗效在治疗结束后仍旧可以维持。更为惊讶的是，接受最高剂量组（7mg/kg）的9例患者，有4例患者HCV RNA水平完全无法测定，其他患者在治疗后病毒载量持续下降，给出了直接的临床证据说明miravirsen具有独特的抗HCV作用，显示出治愈丙型肝炎的前景。更为重要的是，研究发现，miravirsen耐受性良好，具备很好的安全性。该项试验初步证明了miravirsen在治疗慢性丙型肝炎中的前景。
Santaris公司计划开展额外的临床试验，将miravirsen与其他HCV药物组合，进行联合治疗。
Santaris已利用LNA技术达成了数个合作伙伴关系。在2011年10月，施维雅与iRagen签署了一项协议，利用miRagen公司的microRNA药物（利用了LNA技术）用于心血管疾病，该协议扩大了miRagen与Santaris在2010年的协议。
在2011年初，辉瑞同意支付6.14亿美元，扩大惠氏（Wyeth）与Santaris之前的协议，覆盖了多达10个靶标。
Santaris公司创建于2003，总部位于德国丹麦，主要工作在美国开展，是一家私人控股的生物制药公司，致力于发现和开发以RNA为靶标的新型治疗药物。所开发的RNA靶向疗法都是基于一种独特的锁核酸（即封闭型核酸，LNA）技术平台，基于该技术的LNA药物不易被降解，保证了皮下注射的可行性。 该公司的发展模式和方向对于我国科技型企业具有重大的借鉴价值。
Xencor：XmAbs
生物技术平台：XmAbs
公司名称：Xencor（美国）
网址：www.xencor.com
治疗领域：肿瘤、自身免疫性疾病、炎症性疾病
合作伙伴：安进、辉瑞、MorphoSys、勃林格殷格翰。
XmAb技术是一套专有的Fc结构域、Fv结构域抗体工程化工具，能够创造出功效、半衰期、亲和性显着增强、同时易用生产、或可提供全新模式免疫调节作用机制的人源化治疗性候选抗体。
Fc结构域是Xencor公司开发的一套模块化及可重复利用的抗体组件，该组件通过针对所选择的氨基酸变化，鉴别出并工程化抗体Fc区域而获得。
Xencor公司正努力利用XmAb技术精心设计Fc-Fv结构域套件（suite），来增强抗体的免疫功能、效价、亲和力及产品的易用性。目前，该公司已大大扩展了其抗体的半衰期，为降低整体成本提供了可能。
Fc结构域能够结合免疫效应细胞上不同的激活性或抑制性受体。前者帮助建立针对目标疾病的免疫反应，后者帮助避免免疫反应过度活跃。
“Human restringing”是Xercor公司Fv结构域（即可变区）技术的关键组成部分，该流程能筛选出最佳的人类序列元件，对一种抗体的Fv结构进行完美匹配。
2011年1月，Xencor将候选单抗XmAb5871授权给安进，目前处于I期临床，用于自身免疫性疾病，该抗体靶向于抗原CD19和CD32B。
已发表于免疫学杂志上的临床前研究表明，XmAb5871能够抑制人源化红斑狼疮小鼠模型中的自身免疫反应，这表明，XmAb5871有望对多种自身免疫性疾病有效，包括红斑狼疮，类风湿性关节炎等。XmAb5871并不消耗B细胞。然而，在针对自身免疫性疾病的其他抗体疗法中，B细胞耗竭已引发了严重的安全性问题，因为这些抗体阻碍了对抗感染的正常免疫力。
通过增强抗体对免疫系统攻击目标癌细胞的引导能力，Xencor公司的XmAb工程也创造了更强大的肿瘤杀伤力。该公司的先导化合物XmAb2513，靶向于抗原CD30，目前已完成了针对霍奇金淋巴瘤的I期临床，试验中显示出了客观的肿瘤响应，同时耐受性良好。
