在企业管理中，提高员工的自驱力对于推动企业发展具有重要意义。最新的研究发现，T细胞身上存在着一种之前从未发现的机制，使之拥有自我激活的“自驱力”。
在这项最新的研究中，加州大学圣地亚哥分校的科学家们发现，通过一种以前未描述过的细胞自我信号传递形式，T细胞被证明可以在外围组织中激活自身，从而增强它们攻击肿瘤的能力。这一发现极可能启发全新的肿瘤治疗方法。
加州大学圣地亚哥分校的博士后研究员赵云龙为该研究的第一作者，生物科学学院教授惠恩夫和医学院病理学教授Jack D. Bui为共同资深作者。2023年5月8日，该研究成果以“cis-B7:CD28 interactions at invaginated synaptic membranes provide CD28 co-stimulation and promote CD8+ T cell function and anti-tumor immunity”为题发表在Immunity。
图1 研究成果（图源：[1]）
T细胞是一类关键的免疫细胞，它在身体的免疫应答中起着重要的作用，可防御感染并帮助抗击癌症。T细胞的激活过程涉及多个步骤，包括抗原呈递、抗原识别、共刺激信号、细胞间相互作用、激活应答、扩增和效应等。其中共刺激信号起到一种将抗原识别信号放大的作用，使来自于T细胞抗原受体信号强大到足以传递到细胞核改变核内的基因表达。
目前已经发现了多种不同的共刺激信号，其中研究得最为透彻的一种是由抗原呈递细胞表面的蛋白质B7与T细胞表面的受体CD28结合产生的信号。随后，T细胞就能够扩充军备，并奔赴战场，针对病原体或肿瘤展开免疫攻击。
最近的研究发现，T细胞实际上可以翻译相关的mRNA产生自己的B7，或者通过与抗原呈递细胞的物理接触获得B7蛋白质并将其带到体内。然而，人们并不清楚T细胞为什么有这样的机制。同时，这也引发了研究人员的疑问，即T细胞是否能够激活自身。另一方面，在淋巴器官外，表达B7蛋白质的抗原呈递细胞相对稀少，这就带来了外周组织中CD28共刺激是否发生以及如何发生的问题。
研究人员首先使用超分辨率的随机光学重建显微镜（stochastic optical reconstruction microscopy，STORM）和Förster共振能量转移（Förster resonance energy transfer，FRET）方法证实，相对于对照的PDL1，CD28和B7的共定位和相互作用都更强，而这种相互作用能被阿巴西普（Abatacept）阻断。阿巴西普是一种新型免疫调节剂，可与B7紧密结合，T细胞激活信号的传导。
随后，研究人员通过检测能够代表T细胞活性高低的NFκB、AP1和IL-2信号来检查，T细胞自有的B7蛋白与CD28的相互作用是否能改变自身活性。结果表明，相比于无B7条件，当提供外来细胞的B7蛋白，三种信号都有所增加；当进一步再使T细胞自己表达B7时，三种信号又比单独提供外来B7更强。不过，当外来B7和T细胞自有B7共同存在时，三种信号比起只有T细胞自有B7单独存在时要低，这表明外来B7和T细胞自有B7之间存在相互竞争关系。同样，阿巴西普或删除CD28能够消除这些效应。共聚焦成像的结果还显示，实验中98%的T细胞会与抗原呈递细胞接触，仅少数与另一个T细胞接触。
阿巴西普，以及多种能够破坏抗原呈递细胞B7与T细胞CD28相互作用（反式B7:CD28相互作用）的突变均能破坏T细胞自有B7与T细胞CD28之间的相互作用（顺式B7:CD28相互作用）。这表明，顺式B7:CD28相互作用的发生方式与反式B7:CD28相互作用类似，即以头对头（Head-to-head）而非肩并肩（Side-by-side）的方式发生。
为了实现头对头的顺式相互作用，需要蛋白质发生弯曲或者细胞膜发生内陷，这两者的区别在于后者会导致B7和CD28的细胞内结构域（intracellular domains，ICD）的进一步远离。研究人员使用FRET方法和纳米荧光素酶二元技术证明，当头对头的顺式B7:CD28相互作用发生时，ICD分开了。研究人员还通过人工手段增强细胞膜内陷，结果显示顺式B7:CD28相互作用也随之增强了。
图2 头对头或肩并肩方式将导致纳米荧光素酶二元技术呈现不同的结果（图源：[1]）
考虑到细胞内吞作用和细胞膜内陷的关联性，研究人员通过引入基因突变使得内吞作用关键蛋白失活，结果表明这种改变降低了顺式B7:CD28相互作用，即表明内吞作用产生的细胞膜曲率变化能够促进顺式B7:CD28相互作用。内吞作用使得CD28内化，因此，在促进顺式B7:CD28相互作用的同时，还抑制了反式B7:CD28相互作用。
此外，研究人员还确定了磷酸肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）和分选-连接蛋白-9（orting-nexin-9，SNX9）是驱动细胞膜重塑的关键，顺式B7:CD28相互作用触发的CD28信号传导由蛋白激酶Cθ（protein kinase C theta，PKCθ）实现。
“人们通常认为细胞膜是平坦的，但实际上它更像是一个有许多弯折的海岸线，”惠恩夫教授说，“原本我们认为T细胞的激活信号只会发生在细胞间，但现在我们发现细胞膜的局部弯曲是T细胞自我信号传递的一个重要方式，这具有开创性的意义。”
研究人员随后证实，这种自我激活确实有效，可以增强T细胞的功能，并在小鼠癌症模型中减缓肿瘤生长。
Jack D. Bui 教授解释说：“当一个T细胞离开淋巴器官并进入肿瘤环境时，就像离开家进入丛林长途跋涉。徒步旅行者会携带零食来维持能量，而T细胞带着自己的信号来保持活力。现在令人兴奋的问题是，如果我们能提供更多的‘食物’，它们会走得更远吗？”
一个“提供食物”的可行方法是往淋巴器官或肿瘤中提供更多的B7来源来。作者还表示，还有另一种可能，即开发一种细胞疗法，将具有增强自我信号传递能力的改造T细胞直接注入患者体内。
研究人员还提出，这个系统可以作为癌症生物标志物的应用，即在肿瘤中含有许多具有B7的T细胞的患者可能在与疾病的抗争中表现得更好。
另一方面，对于患有红斑狼疮或多发性硬化等自身免疫性疾病的患者，医生可以开处内吞抑制剂，阻止细胞形成凹陷，有效阻断B7：CD28的相互作用，以减少过度活跃的T细胞功能。
“我们发现了T细胞在肿瘤这样的外部环境中存活的方法，现在我们可以开发临床策略来增加或减少这些途径以治疗疾病。”惠恩夫教授说。
参考资料：
[1]Zhao Y, Caron C, Chan YY, et al. cis-B7:CD28 interactions at invaginated synaptic membranes provide CD28 co-stimulation and promote CD8+ T cell function and anti-tumor immunity. Immunity. 2023 May 8:S1074-7613(23)00173-5. doi: 10.1016/j.immuni.2023.04.005.
[2]https://medicalxpress.com/news/2023-05-cells-tumors.html
